Gul feber-virusvaccine og immunglobulinundersøgelse

Denne dobbeltblindede, randomiserede ambulante undersøgelse er designet til at bestemme, om humant immunglobulin (IG) vil begrænse den viremiske respons på 17D gul feber-vaccine uden at kompromittere immunogeniciteten. Den gule feber 17D-vaccine YF-VAX® er fremstillet i USA. IG, Gama STAN S/D®, er fremstillet i USA. Studiet vil blive udført i 80 raske voksne i alderen 18-40 år i USA. Deltagerne vil blive randomiseret til at modtage YF-VAX® plus saltvand (40 forsøgspersoner), eller YF-VAX® plus Gama STAN S/D® (40 forsøgspersoner). Dosis af Gama STAN S/D® vil være den, der anvendes til forebyggelse af hepatitis A, dvs. 0,06 ml/kg. Partiet af Gama STAN S/D® vil være blevet testet og vist at indeholde gul feber-neutraliserende antistoffer ved et log-neutraliserende indeks på >0,7. Saltopløsning vil blive givet for at blinde vaccineadministratoren og den vaccinerede med hensyn til deres behandlingsgruppe. En stratificeret randomiseringsprocedure vil blive brugt til at sikre ligelig fordeling af undersøgelsesmedicin til deltagere efter køn. Sikkerhed og tolerabilitet vil blive vurderet ved sammenligning af forekomsten af ​​uønskede hændelser på tværs af de to behandlingsgrupper.

Hypotesen, der testes, er, om samtidig administration af gul feber-antistof og gul feber-vaccine (passiv-aktiv immunisering) resulterer i effektiv immunisering og samtidig reducere viræmi. Effektiviteten af ​​brugen af ​​Gama STAN S/D® i kombination med YF-VAX® vil blive vurderet ved en reduktion i det viremiske respons hos den vaccinerede. Viræmi er et mål for replikation af YF 17D-virus i værtsvæv, og fravær af viræmi indikerer, at virusreplikation i værtsvæv er ophævet. Ophævelse af virusreplikation forventes at begrænse potentialet for spredning af virus- og virusinvasion af og beskadigelse af vitale organer, herunder leveren og hjernen. Metoderne, der bruges til at kvantificere viræmi, vil være omvendt transkriptase-polymerase-kædereaktion (RT-PCR) og direkte plaque i Vero-cellemonolag. Derudover vil sera indsamlet før-vaccination og på blodprøver efter vaccination blive testet for gul feber-neutraliserende antistoffer for at måle immunogenicitet. Metoden, der anvendes til at påvise neutraliserende antistoffer, vil være en plaque-reduktionsneutraliseringstest (PRNT) udført i Vero-cellekultur under anvendelse af den konstant serumvarierende virusteknik standardiseret af U.S. Food and Drug Administration (Beaty et al., 1989). PRNT er for nylig blevet valideret og brugt til at understøtte fase 3 kliniske forsøg med YF-VAX® (Monath et al. 2002a). Det primære endepunkt vil være sammenligningen af ​​andelen af ​​forsøgspersoner uden forudgående gul feber-immunisering i hver behandlingsgruppe, som har målbart vaccinevirus efter vaccination. T-celleaktivering, cytokinrespons, dendritisk cellerespons og kinetik og fænotype af naturlige dræberceller (NK) vil også blive karakteriseret.

Undersøgelsesdeltagere vil blive udelukket, som har betydelige underliggende medicinske tilstande, en historie med følsomhed over for IG eller etablerede kontraindikationer til gul feber-vaccine, herunder immunsuppression, thymuslidelse, graviditet eller ægoverfølsomhed. Disse eksklusionskriterier repræsenterer de vigtigste kontraindikationer for brugen af ​​Gama STAN S/D® og alle gule feber-vacciner, inklusive YF-VAX®.

Undersøgelsen består af en screeningsperiode og en behandlingsperiode. I løbet af screeningsperioden (dage -30 til -1) opnås informeret samtykke, berettigelse til at deltage i undersøgelsen vurderes, og der udføres baseline-tests. Forsøgspersoner, der opfylder alle inklusions-/udelukkelseskriterier, er berettiget til at deltage i behandlingsperioden og er randomiseret til en af ​​de to behandlingsgrupper. På dag 0 modtager forsøgspersoner enten YF-VAX® plus saltvand eller YF-VAX® plus Gama STAN S/D®. Forsøgspersonerne vender tilbage til klinikken for daglige besøg på dag 1, 2, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 30 og 91. Den samlede varighed af deltagelse for et enkelt fag er cirka 91 dage.

Sikkerhedsvurderinger hos vaccinerede forsøgspersoner omfatter rapportering af uønskede hændelser og kliniske laboratorieevalueringer. For at sikre grundig indberetning af bivirkninger i det tidsinterval, hvor bivirkninger forbundet med gul feber-vaccination kan forventes at forekomme, vil forsøgspersonerne blive bedt om at udfylde en undersøgelsesdagbog for dag 0-28. Studiedagbogen vil registrere både lokale reaktioner (dvs. smerte, rødme og hævelse) og systemiske reaktioner (dvs. at føle sig syg, hovedpine, muskelsmerter, feber, kulderystelser, udslæt, træthed og andre generelle symptomer). Disse er de vigtigste symptomer og bivirkninger, der vides at være forbundet med gul feber 17D-vaccine. Ved hvert besøg vil undersøgelsespersonalet udføre kliniske evalueringer, og på dag 7, 14 og 30 vil undersøgelsespersonalet gennemgå dagbogskortet og følge op på eventuelle bivirkninger, der er opstået siden vaccination.

En prøvestørrelse for effekt af 80 deltagere, inklusive 40 forsøgspersoner i gruppen, der fik YF-VAX® plus saltvand og 40 forsøgspersoner, der fik YF-VAX® plus Gama STAN S/D®, giver 80 % kraft i en ensidig test på alfa-signifikansniveau på 0,05, idet det antages, at 93 % af forsøgspersonerne, der ikke modtager immunglobulin, vil udvise påviselig viræmi og en reduktion på 35 % (til 61 % af forsøgspersonerne) efter administration af immunglobulin.