Gelbfiebervirus-Impfstoff und Immunglobulin-Studie

Diese doppelblinde, randomisierte ambulante Studie soll bestimmen, ob menschliches Immunglobulin (IG) die virämische Reaktion auf den 17D-Gelbfieberimpfstoff begrenzt, ohne die Immunogenität zu beeinträchtigen. Der Gelbfieber-17D-Impfstoff YF-VAX® wird in den Vereinigten Staaten hergestellt. Das IG, Gama STAN S/D®, wird in den USA hergestellt. Die Studie wird an 80 gesunden Erwachsenen im Alter von 18 bis 40 Jahren in den USA durchgeführt. Die Teilnehmer werden randomisiert und erhalten YF-VAX® plus Kochsalzlösung (40 Probanden), oder YF-VAX® plus Gama STAN S/D® (40 Probanden). Die Dosis von Gama STAN S/D® ist diejenige, die zur Vorbeugung von Hepatitis A verwendet wird, d. h. 0,06 ml/kg. Die Charge von Gama STAN S/D® wurde getestet und es wurde nachgewiesen, dass sie gelbfieberneutralisierende Antikörper mit einem logarithmischen Neutralisierungsindex von >0,7 enthält. Kochsalzlösung wird verabreicht, um den Impfstoffverwalter und den Geimpften hinsichtlich ihrer Behandlungsgruppe zu verblinden. Ein stratifiziertes Randomisierungsverfahren wird verwendet, um eine gleichmäßige Verteilung der Studienmedikation auf die Teilnehmer nach Geschlecht sicherzustellen. Sicherheit und Verträglichkeit werden durch Vergleich der Inzidenz unerwünschter Ereignisse in den beiden Behandlungsgruppen bewertet.

Die getestete Hypothese ist, ob die gleichzeitige Verabreichung von Gelbfieber-Antikörper und Gelbfieber-Impfstoff (passiv-aktive Immunisierung) zu einer wirksamen Immunisierung führt und gleichzeitig die Virämie reduziert. Die Wirksamkeit der Anwendung von Gama STAN S/D® in Kombination mit YF-VAX® wird anhand einer Verringerung der virämischen Reaktion beim Impfling beurteilt. Virämie ist ein Maß für die Replikation des YF 17D-Virus in Wirtsgeweben, und das Fehlen von Virämie zeigt an, dass die Virusreplikation in Wirtsgeweben aufgehoben ist. Es wird erwartet, dass die Abschaffung der Virusreplikation das Potenzial für die Verbreitung von Viren und die Virusinvasion und Schädigung lebenswichtiger Organe, einschließlich Leber und Gehirn, begrenzt. Die zur Quantifizierung der Virämie verwendeten Methoden sind die Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und die direkte Plaquebildung in Vero-Zell-Monolayern. Darüber hinaus werden Seren, die vor der Impfung und bei Blutabnahmen nach der Impfung entnommen wurden, auf gelbfieberneutralisierende Antikörper getestet, um die Immunogenität zu messen. Das zum Nachweis von neutralisierenden Antikörpern verwendete Verfahren ist ein Plaque-Reduktions-Neutralisationstest (PRNT), der in Vero-Zellkulturen unter Verwendung der von der U.S. Food and Drug Administration (Beaty et al., 1989) standardisierten Technik mit konstantem Serumvariationsvirus durchgeführt wird. Der PRNT wurde kürzlich validiert und zur Unterstützung klinischer Studien der Phase 3 von YF-VAX® verwendet (Monath et al. 2002a). Der primäre Endpunkt wird der Vergleich des Anteils der Probanden ohne vorherige Gelbfieber-Immunisierung in jeder Behandlungsgruppe sein, die nach der Impfung einen messbaren Impfvirus aufweisen. Die T-Zell-Aktivierung, die Zytokinantwort, die Antwort dendritischer Zellen sowie die Kinetik und der Phänotyp natürlicher Killerzellen (NK) werden ebenfalls charakterisiert.

Studienteilnehmer werden ausgeschlossen, die signifikante Grunderkrankungen, eine Empfindlichkeit gegenüber IG in der Vorgeschichte oder nachgewiesene Kontraindikationen für einen Gelbfieberimpfstoff haben, einschließlich Immunsuppression, Thymusstörung, Schwangerschaft oder Eizellüberempfindlichkeit. Diese Ausschlusskriterien stellen die wichtigsten Kontraindikationen für die Anwendung von Gama STAN S/D® und allen Gelbfieberimpfstoffen, einschließlich YF-VAX®, dar.

Die Studie besteht aus einem Screening-Zeitraum und einem Behandlungszeitraum. Während des Screening-Zeitraums (Tage -30 bis -1) wird die Einverständniserklärung eingeholt, die Eignung für die Aufnahme in die Studie bewertet und Basistests durchgeführt. Probanden, die alle Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, sind zur Teilnahme am Behandlungszeitraum berechtigt und werden randomisiert einer der beiden Behandlungsgruppen zugeteilt. Am Tag 0 erhalten die Probanden entweder YF-VAX® plus Kochsalzlösung oder YF-VAX® plus Gama STAN S/D®. Die Probanden kehren an den Tagen 1, 2, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 30 und 91 für tägliche Besuche in die Klinik zurück. Die Gesamtdauer der Teilnahme für ein einzelnes Fach beträgt ca. 91 Tage.

Sicherheitsbewertungen bei geimpften Probanden umfassen die Meldung unerwünschter Ereignisse und klinische Laborbewertungen. Um eine gründliche Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse während des Zeitintervalls zu gewährleisten, in dem mit dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der Gelbfieberimpfung zu rechnen ist, müssen die Probanden für die Tage 0-28 ein Studientagebuch führen. Das Studientagebuch wird sowohl lokale Reaktionen (d. h. Schmerzen, Rötung und Schwellung) als auch systemische Reaktionen (d. h. Unwohlsein [Unwohlsein], Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, Müdigkeit und andere allgemeine Symptome) aufzeichnen. Dies sind die wichtigsten Symptome und Nebenwirkungen, von denen bekannt ist, dass sie mit dem Gelbfieber-17D-Impfstoff verbunden sind. Bei jedem Besuch führt das Studienpersonal klinische Bewertungen durch und an den Tagen 7, 14 und 30 überprüft das Studienpersonal die Tagebuchkarte und verfolgt alle unerwünschten Ereignisse, die seit der Impfung aufgetreten sind.

Eine Stichprobengröße für die Wirksamkeit von 80 Teilnehmern, darunter 40 Probanden in der Gruppe, die YF-VAX® plus Kochsalzlösung erhielten, und 40 Probanden, die YF-VAX® plus Gama STAN S/D® erhielten, liefert eine Aussagekraft von 80 % in einem einseitigen Test auf dem Signifikanzniveau Alpha von 0,05, unter der Annahme, dass 93 % der Probanden, die kein Immunglobulin erhalten, eine nachweisbare Virämie und eine Reduktion von 35 % (auf 61 % der Probanden) nach der Verabreichung von Immunglobulin aufweisen werden.