Vaccino contro il virus della febbre gialla e studio sulle immunoglobuline

Questo studio ambulatoriale randomizzato in doppio cieco è progettato per determinare se l'immunoglobulina umana (IG) limiterà la risposta viremica al vaccino contro la febbre gialla 17D ​​senza compromettere l'immunogenicità. Il vaccino contro la febbre gialla 17D ​​YF-VAX® è prodotto negli Stati Uniti. L'IG, Gama STAN S/D®, è prodotto negli Stati Uniti. Lo studio sarà condotto su 80 adulti sani di età compresa tra 18 e 40 anni negli Stati Uniti. I partecipanti saranno randomizzati per ricevere YF-VAX® più soluzione salina (40 soggetti), o YF-VAX® plus Gama STAN S/D® (40 soggetti). La dose di Gama STAN S/D® sarà quella utilizzata per la prevenzione dell'epatite A, ovvero 0,06 mL/kg. Il lotto di Gama STAN S/D® sarà stato testato e avrà dimostrato di contenere anticorpi neutralizzanti la febbre gialla con un indice di neutralizzazione logaritmica >0,7. La soluzione salina verrà somministrata per accecare l'amministratore del vaccino e il vaccinato per quanto riguarda il loro gruppo di trattamento. Verrà utilizzata una procedura di randomizzazione stratificata per garantire un'equa distribuzione dei farmaci in studio ai partecipanti in base al sesso. La sicurezza e la tollerabilità saranno valutate confrontando l'incidenza di eventi avversi nei due gruppi di trattamento.

L'ipotesi in fase di verifica è se la co-somministrazione di anticorpi contro la febbre gialla e vaccino contro la febbre gialla (immunizzazione passiva-attiva) si traduca in un'immunizzazione efficace riducendo la viremia. L'efficacia dell'uso di Gama STAN S/D® in combinazione con YF-VAX® sarà valutata da una riduzione della risposta viremica nel vaccinato. La viremia è una misura della replicazione del virus YF 17D nei tessuti dell'ospite e l'assenza di viremia indica che la replicazione del virus nei tessuti dell'ospite è abrogata. L'abolizione della replicazione del virus dovrebbe limitare il potenziale di diffusione del virus e l'invasione del virus e il danno agli organi vitali, compresi il fegato e il cervello. I metodi utilizzati per quantificare la viremia saranno la reazione a catena della trascrittasi inversa-polimerasi (RT-PCR) e la placcatura diretta nei monostrati di cellule Vero. Inoltre, i sieri raccolti prima della vaccinazione e sui prelievi di sangue dopo la vaccinazione saranno testati per gli anticorpi neutralizzanti la febbre gialla per misurare l'immunogenicità. Il metodo utilizzato per rilevare gli anticorpi neutralizzanti sarà un test di neutralizzazione della riduzione della placca (PRNT) eseguito in coltura cellulare Vero utilizzando la tecnica del virus a variazione costante del siero standardizzata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti (Beaty et al., 1989). Il PRNT è stato recentemente convalidato e utilizzato per supportare gli studi clinici di fase 3 di YF-VAX® (Monath et al. 2002a). L'endpoint primario sarà il confronto della proporzione di soggetti senza precedente immunizzazione contro la febbre gialla in ciascun gruppo di trattamento che hanno un virus vaccinale misurabile dopo la vaccinazione. Saranno inoltre caratterizzati l'attivazione delle cellule T, la risposta delle citochine, la risposta delle cellule dendritiche e la cinetica e il fenotipo delle cellule natural killer (NK).

Saranno esclusi i partecipanti allo studio che presentano condizioni mediche di base significative, una storia di sensibilità all'IG o controindicazioni stabilite al vaccino contro la febbre gialla, tra cui immunosoppressione, disturbo del timo, gravidanza o ipersensibilità all'uovo. Questi criteri di esclusione rappresentano le principali controindicazioni all'uso di Gama STAN S/D® e di tutti i vaccini contro la febbre gialla, incluso YF-VAX®.

Lo studio consiste in un periodo di screening e un periodo di trattamento. Durante il periodo di screening (giorni da -30 a -1), si ottiene il consenso informato, si valuta l'idoneità all'ingresso nello studio e si eseguono i test di riferimento. I soggetti che soddisfano tutti i criteri di inclusione/esclusione possono entrare nel Periodo di trattamento e vengono randomizzati in uno dei due gruppi di trattamento. Il giorno 0 i soggetti riceveranno YF-VAX® più soluzione salina o YF-VAX® più Gama STAN S/D®. I soggetti tornano alla clinica per le visite giornaliere nei giorni 1, 2, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 30 e 91. La durata complessiva della partecipazione per singolo soggetto è di circa 91 giorni.

Le valutazioni di sicurezza nei soggetti vaccinati includono la segnalazione di eventi avversi e valutazioni cliniche di laboratorio. Per garantire una segnalazione completa degli eventi avversi durante l'intervallo di tempo in cui è probabile che si verifichino eventi avversi associati alla vaccinazione contro la febbre gialla, ai soggetti sarà richiesto di completare un diario dello studio per i giorni 0-28. Il diario dello studio registrerà sia le reazioni locali (cioè dolore, arrossamento e gonfiore) sia le reazioni sistemiche (cioè sensazione di malessere [malessere], mal di testa, dolori muscolari, febbre, brividi, eruzione cutanea, stanchezza e altri sintomi generali). Questi sono i principali sintomi ed effetti collaterali noti per essere associati al vaccino contro la febbre gialla 17D. Ad ogni visita, il personale dello studio eseguirà valutazioni cliniche e nei giorni 7, 14 e 30 il personale dello studio esaminerà la scheda del diario e seguirà eventuali eventi avversi verificatisi dopo la vaccinazione.

Una dimensione del campione per l'efficacia di 80 partecipanti, inclusi 40 soggetti nel gruppo che riceve YF-VAX® più soluzione salina e 40 soggetti che ricevono YF-VAX® più Gama STAN S/D® fornisce l'80% di potenza in un test unilaterale al livello di significatività alfa di 0,05, supponendo che il 93% dei soggetti che non ricevono immunoglobuline presenterà una viremia rilevabile e una riduzione del 35% (al 61% dei soggetti) in seguito alla somministrazione di immunoglobuline.