Badanie szczepionki przeciwko wirusowi żółtej gorączki i immunoglobuliny

To podwójnie ślepe, randomizowane badanie ambulatoryjne ma na celu określenie, czy ludzka immunoglobulina (IG) ograniczy odpowiedź wiremiczną na szczepionkę 17D przeciw żółtej gorączce bez uszczerbku dla immunogenności. Szczepionka przeciw żółtej gorączce 17D YF-VAX® jest produkowana w Stanach Zjednoczonych. IG, Gama STAN S/D®, jest produkowany w USA. Badanie zostanie przeprowadzone na 80 zdrowych osobach dorosłych w wieku 18-40 lat w USA. lub YF-VAX® plus Gama STAN S/D® (40 osób). Dawka Gama STAN S/D® będzie taka sama jak stosowana w zapobieganiu wirusowemu zapaleniu wątroby typu A, tj. 0,06 ml/kg. Partia Gama STAN S/D® zostanie przetestowana i wykaże, że zawiera przeciwciała neutralizujące żółtą febrę przy logarytmicznym wskaźniku neutralizacji >0,7. Sól fizjologiczna zostanie podana w celu zaślepienia administratora szczepionki i zaszczepionego co do ich grupy leczenia. Warstwowa procedura randomizacji zostanie zastosowana w celu zapewnienia równej dystrybucji badanych leków wśród uczestników według płci. Bezpieczeństwo i tolerancja zostaną ocenione przez porównanie częstości występowania zdarzeń niepożądanych w dwóch grupach terapeutycznych.

Testowana jest hipoteza, czy jednoczesne podawanie przeciwciał przeciwko żółtej febrze i szczepionki przeciw żółtej febrze (immunizacja bierna-czynna) skutkuje skuteczną immunizacją przy jednoczesnym zmniejszeniu wiremii. Skuteczność zastosowania Gama STAN S/D® w połączeniu z YF-VAX® będzie oceniana na podstawie zmniejszenia odpowiedzi wiremii u zaszczepionego. Wiremia jest miarą replikacji wirusa YF 17D w tkankach gospodarza, a brak wiremii wskazuje, że replikacja wirusa w tkankach gospodarza jest zniesiona. Oczekuje się, że zniesienie replikacji wirusa ograniczy możliwość rozprzestrzeniania się wirusa i inwazji wirusa oraz uszkodzenia ważnych narządów, w tym wątroby i mózgu. Metody stosowane do ilościowego oznaczania wiremii to reakcja łańcuchowa polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) i bezpośrednie łysinkowanie w monowarstwach komórek Vero. Ponadto surowice pobrane przed szczepieniem i krew pobrane po szczepieniu zostaną przetestowane pod kątem przeciwciał neutralizujących żółtą febrę w celu zmierzenia immunogenności. Metodą stosowaną do wykrywania przeciwciał neutralizujących będzie test neutralizacji redukcji płytki (PRNT) przeprowadzany w hodowli komórkowej Vero przy użyciu techniki wirusa o stałej zmiennej surowicy, standaryzowanej przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Beaty i in., 1989). PRNT został niedawno zatwierdzony i wykorzystany do wsparcia badań klinicznych fazy 3 YF-VAX® (Monath i in. 2002a). Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie porównanie odsetka osobników nieszczepionych wcześniej przeciw żółtej gorączce w każdej leczonej grupie, u których po szczepieniu występuje mierzalny wirus szczepionkowy. Scharakteryzowana zostanie również aktywacja limfocytów T, odpowiedź cytokinowa, odpowiedź komórek dendrytycznych oraz kinetyka i fenotyp komórek NK.

Uczestnicy badania zostaną wykluczeni z istotnych schorzeń współistniejących, historii nadwrażliwości na IG lub ustalonych przeciwwskazań do szczepionki przeciwko żółtej gorączce, w tym immunosupresji, zaburzeń grasicy, ciąży lub nadwrażliwości na komórki jajowe. Te kryteria wykluczenia stanowią główne przeciwwskazania do stosowania Gama STAN S/D® i wszystkich szczepionek przeciwko żółtej gorączce, w tym YF-VAX®.

Badanie składa się z okresu przesiewowego i okresu leczenia. Podczas okresu przesiewowego (dni od -30 do -1) uzyskiwana jest świadoma zgoda, oceniana jest kwalifikacja do udziału w badaniu i przeprowadzane są podstawowe testy. Pacjenci, którzy spełniają wszystkie kryteria włączenia/wyłączenia, kwalifikują się do wejścia w Okres leczenia i są losowo przydzielani do jednej z dwóch grup leczenia. W dniu 0 pacjenci otrzymają albo YF-VAX® plus sól fizjologiczna, albo YF-VAX® plus Gama STAN S/D®. Pacjenci wracają do kliniki na codzienne wizyty w dniach 1, 2, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 30 i 91. Całkowity czas uczestnictwa w pojedynczym przedmiocie wynosi około 91 dni.

Oceny bezpieczeństwa u zaszczepionych osób obejmują zgłaszanie zdarzeń niepożądanych i kliniczne oceny laboratoryjne. Aby zapewnić dokładne zgłaszanie zdarzeń niepożądanych w przedziale czasowym, w którym można spodziewać się wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych ze szczepieniem przeciw żółtej gorączce, pacjenci będą zobowiązani do wypełnienia dziennika badania w dniach 0-28. Dziennik badania będzie odnotowywał zarówno reakcje miejscowe (tj. ból, zaczerwienienie i obrzęk), jak i reakcje ogólnoustrojowe (tj. złe samopoczucie [złe samopoczucie], ból głowy, bóle mięśni, gorączkę, dreszcze, wysypkę, zmęczenie i inne objawy ogólne). Są to główne objawy i skutki uboczne, o których wiadomo, że są związane ze szczepionką przeciw żółtej gorączce 17D. Podczas każdej wizyty personel badawczy będzie przeprowadzał oceny kliniczne, aw dniach 7, 14 i 30 personel badawczy będzie przeglądał kartę dzienniczka i obserwował wszelkie zdarzenia niepożądane, które wystąpiły od czasu szczepienia.

Wielkość próbki dla skuteczności 80 uczestników, w tym 40 osób w grupie otrzymującej YF-VAX® plus sól fizjologiczna i 40 osób otrzymujących YF-VAX® plus Gama STAN S/D® zapewnia 80% mocy w jednostronnym teście na poziomie istotności alfa 0,05, przy założeniu, że 93% pacjentów nie otrzymujących immunoglobuliny będzie wykazywać wykrywalną wiremię i zmniejszenie o 35% (do 61% pacjentów) po podaniu immunoglobuliny.