Studie IMPACT – identifikace mužů s genetickou predispozicí k rakovině prostaty

Rakovina prostaty je závažným problémem veřejného zdraví. V EU je ročně diagnostikováno přibližně 200 000 mužů s rakovinou prostaty. V Anglii a Walesu je 24 000 případů ročně a 10 000 úmrtí. Incidence se zvyšuje, i když se uvažuje o rakovině detekované screeningem, a během několika příštích let se stane nejčastější rakovinou u mužů ve Spojeném království.

že změna v predispozičních genech pro rakovinu prsu BRCA1 a BRCA2 může predisponovat k rakovině prostaty (PC) a tato studie tuto základnu důkazů rozšíří. Existují určité důkazy, alespoň u přenašečů BRCA2, že rakovina prostaty u těchto mužů může být agresivnější, a tak dřívější odhalení by teoreticky mohlo snížit mortalitu. Bylo hlášeno, že nepostižení jedinci z rodin s více případy PC vykazují zvýšené procento zvýšených hladin PSA, ale použití hladiny PSA a její prediktivní hodnota u zdravých mužů s mutacemi BRCA1/2 nebylo studováno. Pokud by měl být PSA použit jako screeningový nástroj u nosičů mutace BRCA1/2, museli bychom lépe porozumět patogenezi PC u těchto mužů a určit, zda mají odlišný výchozí profil PSA ve srovnání s kontrolami.

Vysoká prevalence hormonálně závislých/secernujících nádorů, jako je prsa, vaječníky a prostata, u přenašeček BRCA1/2 naznačuje důležitou roli hormonů a jejich receptorů při vzniku rakoviny. Androgeny a androgenní receptory jsou považovány za klíčové prvky patogeneze PC. Proto budou měřeny mužské pohlavní hormony za účelem stanovení hormonálního profilu u přenašečů BRCA1/2 ve srovnání s kontrolní skupinou. Existují silné důkazy, že BRCA1/2 hrají důležitou roli při opravě DNA a buněčném cyklu. Proto budeme zkoumat abnormality metabolických procesů u jedinců s mutací BRCA1/2, kde může být abnormální buněčný cyklus. Analýza proteinů (proteomika) a metabolitů (metabonomika) jsou účinnými přístupy k identifikaci proteinů a metabolitů zapojených do tvorby rakoviny. Analýza proteinů a metabolitů nám umožní zkoumat vliv přítomnosti mutace BRCA1/2 a pomůže při identifikaci nových biomarkerů pro karcinom prostaty.

Cílovou populací je skupina 850 mužů, kteří jsou nositeli známé patogenní mutace v genech BRCA1/2 (500 BRCA1 a 350 BRCA2). Tito muži budou rekrutováni prostřednictvím genetických klinik ve Velké Británii a ve světě. Prostřednictvím genetických klinik bude také nabrána kontrolní skupina mužů, kteří měli negativní test na známou patogenní mutaci, která se vyskytuje v jejich rodině.

Všichni účastníci budou pozváni k účasti každoročně po dobu 5 let na schůzku trvající přibližně 30 minut, během níž podrobně prodiskutují studii, než dají svůj písemný souhlas s účastí. Bude jim odebrán vzorek krve o objemu 50 ml a každý rok budou požádáni o poskytnutí vzorku moči. Budou také muset vyplnit krátký dotazník o rodinné a anamnéze. Tyto schůzky proběhnou buď v centru, ve kterém jsou zaregistrováni, v Royal Marsden Hospital, nebo v jejich vlastním domě v závislosti na ujednáních se spolupracujícím konzultantem a preferencí pacienta.

Úroveň PSA všech účastníků bude měřena lokálně. Pokud je PSA > 3,0 ng/ml, bude nabídnuta desetijádrová biopsie prostaty, kterou provede konzultant urolog. Deset biopsií bude použito pro diagnostické účely, přičemž dva extra vzorky biopsie budou odebrány pro výzkumnou analýzu s plně informovaným písemným souhlasem pacientů před provedením postupu. Pokud některé z deseti jader identifikuje přítomnost rakoviny prostaty, dostane léčbu podle doporučení jejich místního centra. Kvalita PSA bude kontrolována dávkovým testováním v referenční laboratoři. Pokud byla hodnota lokálně <3,0 ng/ml, ale v referenční laboratoři je >3 ng/ml, bude lokálně přeměřena.

Pokud je detekována prostatická intraepiteliální neoplazie vysokého stupně (PIN) nebo pokud je vzorek neprůkazný, bude doporučena sextantová biopsie opakovaná po 6 týdnech v souladu s protokolem ERSPC. Pokud jsou detekovány atypické acini, bude provedena okamžitá biopsie.