TNF-alfa řízená terapie u astmatu

Přehled studie Tato studie je randomizovaná, jednocentrová, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie s paralelními skupinami u pacientů s astmatem symptomatickým na inhalačních steroidech.

Populace pacientů Pacienti způsobilí pro tuto studii budou mít diagnózu středně těžkého astmatu definovanou kritérii American Thoracic Society po dobu > 1 roku. Tito pacienti by měli užívat inhalační steroidy v dávkách ekvivalentních </= 400 µg a </= 2000 µg beklomethason dipropionátu denně, ale ne perorální steroidní léky. Pacienti, kteří užívají další perorální steroidy, musí přerušit perorální léčbu alespoň jeden měsíc před předběžným screeningem.

Mnoho z těchto pacientů bude dostávat beta2-agonisty s dlouhodobým účinkem a tato léčba bude na 48 hodin přerušena před zahájením záběhu. Kromě toho nejsou povoleny následující terapie: 1) anticholinergika; 2) theofylin; 3) perorální beta2-agonisté; 4) antihistaminika; 5) inhalovaný kromolyn sodný nebo nedocromil; 6) antagonisté leukotrienů.

Pacienti užívající tyto zakázané léky budou požádáni, aby 2 týdny před screeningovým vyšetřením přestali užívat. Během tohoto vymývacího období si budou pacienti vést klinický deník a zůstanou v kontaktu s centrem klinického výzkumu.

Pacienti způsobilí pro screening si udrží stabilní dávky svých normálních inhalačních steroidů v dávkách ekvivalentních >/= 400 µg a </= 2000 µg beklomethason dipropionátu denně a budou moci používat krátkodobě působící beta2-agonisty ke zmírnění příznaků.

Screening Při screeningu budou mít způsobilí pacienti výchozí screeningovou FEV1 >/= 60 až </= 90 % předpokládané hodnoty alespoň 4 hodiny po posledním použití krátkodobě působícího beta2-agonisty. Pacienti budou mít reverzibilní obstrukci dýchacích cest: do 30 minut po užití 200 µg salbutamolu by mělo být prokázáno >/= 12% zvýšení FEV1 ve srovnání s výchozí hodnotou. Pokud během této návštěvy nelze prokázat reverzibilitu dýchacích cest, jsou pacienti způsobilí k opětovnému testování. Reverzibilní onemocnění dýchacích cest může být prokázáno kdykoli mezi screeningem a začátkem zaváděcího období. 2 až 4týdenní zaváděcí období začne okamžitě po prokázání reverzibilního plicního onemocnění.

Při screeningu budou pacientům také provedeny kožní testy na standardní baterii bronchiálních alergenů. Pacienti by měli před první infuzí podstoupit kožní test purifikovaných proteinových derivátů (PPD) a rentgenový snímek hrudníku. Pacienti s prokázanou latentní nebo aktivní tuberkulózou (TBC) nebudou zařazeni.

Období záběhu Po přijatelných screeningových testech pacienti dokončí základní záběh v délce 2 až 4 týdnů před zahájením studie. Během tohoto období budou pacienti muset vést deník příznaků a zaznamenávat základní parametry plicních funkcí pomocí elektronického spirometru. Stejně jako dříve budou pacienti udržováni na svých normálních inhalačních steroidech v dávkách ekvivalentních >/= 400 µg a </= 2000 µg beklomethason dipropionátu denně a budou moci používat krátkodobě působící beta2-agonisty ke zmírnění příznaků. Během tohoto období a po zbytek studie nebudou povoleny žádné další léky na astma. Použití všech ostatních léků, které nejsou astmatické, bude vyšetřovatelem přezkoumáno a bude povoleno podle jeho/jejího uvážení za předpokladu, že bude během studie pokud možno dodržován stabilní dávkovací režim.

Základní návštěva (den -1) Den před prvním podáním léku se pacienti dostaví na oddělení klinického výzkumu a budou zkontrolovány deníkové karty. Aby mohli pacienti vstoupit do studie, musí mít průměrné celkové denní skóre příznaků >/= 4 naměřené během posledních 7 dnů výchozího zaváděcího období [Škála příznaků se skóre v rozsahu od 0 (=bez příznaků) do 3 ( =těžké symptomy) se 6 otázkami a celkovým maximálním denním skóre symptomů 18, viz příloha D)] a/nebo mají >/= 10% a <30% denní variaci PEFR měřenou alespoň na 2 7 dní ve stejném období.

Diurnální variace PEFR je definována z ranních a večerních hodnot PEFR; ráno a večer se PEFR stanoví ve 3 bezprostředně po sobě jdoucích příležitostech a vezme se nejvyšší hodnota. Výpočet denní odchylky je založen na:

[(vyšší (dopoledne nebo odpoledne) PEFR- nižší (dopoledne nebo odpoledne) PEFR) / vyšší (dopoledne nebo odpoledne) PEFR x 100].

U způsobilých pacientů budou provedena následující farmakodynamická hodnocení: hladiny NO v dechu (mimonosní) a dechové kondenzáty, testování funkce plic (FEV1, FVC a PEFR), indukce sputa na markery zánětu a odběr vzorku krve pro měření markerů zánětu.

Studované léčby Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 k léčbě infliximabem, respektive placebem. PRI poskytne randomizační seznam. V t=0 týdnů pacienti dostanou buď 5 mg/kg infliximabu (skupina I, n=20) nebo placebo (skupina II, n=20). Následně bude ve 2. a 6. týdnu podáván infliximab nebo placebo. Během období studie až do 12. týdne bude pacientům umožněno používat inhalační kortikosteroidy ve stabilním dávkovém režimu. Salbutamol, krátkodobě působící beta2-agonista, bude povolen podle potřeby ke zmírnění příznaků.

Během studie jsou dvě léčebné skupiny definovány jako:

Skupina I: Infliximab 5 mg/kg + krátkodobě působící beta2-agonista (podle potřeby) + inhalační kortikosteroidy (ekvivalent >/= 400 µg a </= 2000 µg beklomethason dipropionátu denně).

Skupina II: Placebo + krátkodobě působící beta2-agonista (podle potřeby) + inhalační kortikosteroidy (ekvivalent >/= 400 µg a </= 2000 µg beklomethason dipropionátu denně).

Hodnocení studie V průběhu studie, počínaje výchozím obdobím zavádění, budou pacienti povinni denně zaznamenávat své PEFR a FEV1 (ráno a večer), krátkodobě působící beta2-agonisty a klinické příznaky pomocí deníku. Průměrné týdenní skóre se vypočítá pro každý parametr počínaje týdnem -1 až týdnem 12. Před podáním studovaného léku v týdnu 0 a navíc v týdnech 1, 8 a 12 budou provedena následující farmakodynamická hodnocení: dech Hladiny NO, leukotrien B4 a C4 v dechovém kondenzátu, testování funkce plic (FEV1, FVC a PEFR), indukce sputa na markery zánětu (pouze týdny 0, 1 a 8) a hladiny markerů zánětu v periferní krvi. Kromě toho se ve 2. a 6. týdnu změří hladiny NO v dechu a provede se testování funkce plic.

Bezpečnost Hodnocení bezpečnosti bude zahrnovat měření vitálních funkcí během a bezprostředně po (po dobu 2 hodin) infuze studovaného léčiva a hodnocení nežádoucích příhod (AE) při každé z hodnotících návštěv. Další vitální funkce a měření plicních funkcí se provedou bezprostředně po každé infuzi a v t = 1 a 2 hodiny po dávce. Při screeningu budou prováděny rutinní laboratorní testy, v den -1 a ve 2., 6., 8. a 12. týdnu. Během studie bude lékař pravidelně kontrolovat údaje o bezpečnosti.

Sledování Během poslední návštěvy ve 12. týdnu v centru klinického výzkumu bude provedeno kontrolní vyšetření, včetně fyzikálního vyšetření a chemického vyšetření krve a moči.