Terapia diretta del TNF-alfa nell'asma

Panoramica dello studio Questo studio è uno studio randomizzato, monocentrico, controllato con placebo, in doppio cieco, a gruppi paralleli in pazienti con asma sintomatico in terapia con steroidi per via inalatoria.

Popolazione di pazienti I pazienti eleggibili per questo studio avranno una diagnosi di asma moderata definita dai criteri dell'American Thoracic Society per > 1 anno. Questi pazienti devono assumere steroidi per via inalatoria a dosi equivalenti a </= 400 µg e </= 2000 µg al giorno di beclometasone diproprionato ma non farmaci steroidei per via orale. I pazienti che assumono ulteriori steroidi per via orale devono interrompere i farmaci per via orale almeno un mese prima del pre-screening.

Molti di questi pazienti riceveranno beta2-agonisti a lunga durata d'azione e questa terapia verrà interrotta per 48 ore prima dell'inizio del run-in. Inoltre, non sono consentite le seguenti terapie: 1) anticolinergici; 2) teofillina; 3) beta2-agonisti orali; 4) antistaminici; 5) sodio cromoglicato inalato o nedocromile; 6) antagonisti dei leucotrieni.

Ai pazienti che utilizzano questi farmaci proibiti verrà chiesto di interrompere l'uso 2 settimane prima dell'esame di screening. Durante questo periodo di sospensione, i pazienti terranno un diario clinico e rimarranno in contatto con il centro di ricerca clinica.

I pazienti idonei per lo screening manterranno dosi stabili dei loro normali steroidi per via inalatoria in dosi equivalenti a >/= 400 µg e </= 2000 µg al giorno di beclometasone diproprionato e potranno utilizzare beta2-agonisti a breve durata d'azione per alleviare i sintomi.

Screening Allo screening, i pazienti idonei avranno un FEV1 di screening al basale compreso tra >/= 60 e </= 90% del previsto almeno 4 ore dopo l'ultimo utilizzo di un beta2-agonista a breve durata d'azione. I pazienti presenteranno un'ostruzione reversibile delle vie aeree: entro 30 minuti dall'assunzione di 200 µg di salbutamolo dovrebbe essere mostrato un aumento >/= 12% del FEV1 rispetto al basale. Se la reversibilità delle vie aeree non può essere dimostrata durante questa visita, i pazienti possono essere sottoposti a un nuovo test. La malattia reversibile delle vie aeree può essere dimostrata in qualsiasi momento tra lo screening e l'inizio del periodo di rodaggio. Il periodo di rodaggio da 2 a 4 settimane inizierà immediatamente dopo la dimostrazione di una malattia polmonare reversibile.

I pazienti saranno inoltre sottoposti a test cutanei su una batteria standard di allergeni bronchiali eseguiti durante lo screening. I pazienti devono sottoporsi sia a un test cutaneo del derivato proteico purificato (PPD) sia a una radiografia del torace prima della loro prima infusione. I pazienti con evidenza di tubercolosi (TB) latente o attiva non saranno arruolati.

Periodo di run-in Dopo test di screening accettabili, i pazienti completeranno un run-in di base della durata da 2 a 4 settimane prima dell'inizio dello studio. Durante questo periodo i pazienti dovranno tenere un diario dei sintomi e registrare i parametri di funzionalità polmonare al basale utilizzando uno spirometro elettronico. Come prima, i pazienti saranno mantenuti sui loro normali steroidi per via inalatoria in dosi equivalenti a >/= 400 µg e </= 2000 µg al giorno di beclometasone diproprionato e potranno utilizzare beta2-agonisti a breve durata d'azione per alleviare i sintomi. Nessun altro farmaco per l'asma sarà consentito durante questo periodo e il resto dello studio. L'uso di tutti gli altri farmaci diversi dall'asma sarà rivisto dallo sperimentatore e consentito a sua discrezione, a condizione che venga mantenuto un regime di dosaggio stabile, ove possibile, durante lo studio.

Visita di riferimento (giorno -1) Il giorno prima della prima somministrazione del farmaco, i pazienti si recheranno presso l'unità di ricerca clinica e verranno riviste le schede del diario. Per entrare nello studio, i pazienti devono avere un punteggio medio giornaliero totale dei sintomi >/= 4 misurato durante gli ultimi 7 giorni del periodo di run-in basale [Una scala dei sintomi con punteggi che vanno da 0 (= senza sintomi) a 3 ( =sintomi severi), con 6 domande e un punteggio giornaliero massimo totale dei sintomi pari a 18, vedere appendice D)] e/o avere una variazione diurna >/= 10% e < 30% del PEFR misurata su almeno 2 dei 7 giorni nello stesso periodo.

La variazione diurna del PEFR è definita dai valori PEFR mattutini e serali; al mattino e alla sera si determina il PEFR in 3 occasioni immediatamente consecutive e si prende il valore più alto. Il calcolo della variazione diurna si basa su:

[(superiore (mattina o pomeriggio) PEFR-inferiore (mattina o pomeriggio) PEFR) / superiore (mattina o pomeriggio) PEFR x 100].

Nei pazienti idonei, verranno effettuate le seguenti valutazioni farmacodinamiche: livelli di NO respiratorio (non nasale) e condensati respiratori, test di funzionalità polmonare (FEV1, FVC e PEFR), induzione dell'espettorato per i marcatori di infiammazione e una raccolta di campioni di sangue per la misurazione dei marcatori di infiammazione.

Trattamenti in studio I pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 al trattamento con infliximab o placebo, rispettivamente. PRI fornirà l'elenco di randomizzazione. A t=0 settimane, i pazienti riceveranno 5 mg/kg di infliximab (Gruppo I, n=20) o placebo (Gruppo II, n=20). Successivamente, infliximab o placebo verranno infusi alle settimane 2 e 6. Per tutto il periodo dello studio fino alla settimana 12, i pazienti potranno utilizzare corticosteroidi per via inalatoria a un regime di dosaggio stabile. Il salbutamolo, un beta2-agonista a breve durata d'azione, sarà consentito se necessario per alleviare i sintomi.

Durante lo studio, i due gruppi di trattamento sono definiti come:

Gruppo I: Infliximab 5 mg/kg + beta2-agonista a breve durata d'azione (al bisogno) + corticosteroidi inalatori (equivalenti a >/= 400 µg e </= 2000 µg al giorno di beclometasone diproprionato).

Gruppo II: Placebo + beta2-agonista a breve durata d'azione (se necessario) + corticosteroidi inalatori (equivalenti a >/= 400 µg e </= 2000 µg al giorno di beclometasone diproprionato).

Valutazioni dello studio Durante lo studio, a partire dal periodo di run-in basale, i pazienti dovranno registrare giornalmente PEFR e FEV1 (mattina e sera), uso di beta2-agonisti a breve durata d'azione e sintomi clinici utilizzando un diario. I punteggi settimanali medi saranno calcolati per ciascun parametro a partire dalla settimana -1 fino alla settimana 12. Prima della somministrazione del farmaco in studio alla settimana 0 e, inoltre, alle settimane 1, 8 e 12, verranno effettuate le seguenti valutazioni farmacodinamiche: respiro Livelli di NO, leucotrieni B4 e C4 condensati nell'alito, test di funzionalità polmonare (FEV1, FVC e PEFR), induzione nell'espettorato per marcatori di infiammazione (solo settimane 0, 1 e 8) e livelli di marcatori di infiammazione nel sangue periferico. Inoltre, alle settimane 2 e 6, verranno misurati i livelli di NO nel respiro e verranno eseguiti i test di funzionalità polmonare.

Sicurezza Le valutazioni sulla sicurezza includeranno la misurazione dei segni vitali durante e immediatamente dopo (per 2 ore) l'infusione dei farmaci in studio e la valutazione degli eventi avversi (AE) in ciascuna delle visite di valutazione. Ulteriori segni vitali e misurazioni della funzionalità polmonare verranno eseguite immediatamente dopo ogni infusione ea t = 1 e 2 ore dopo la dose. I test di laboratorio di routine verranno eseguiti allo screening, al giorno -1 e alle settimane 2, 6, 8 e 12. Durante lo studio, il monitor medico esaminerà regolarmente i dati sulla sicurezza.

Follow-up Durante l'ultima visita nella settimana 12 al centro di ricerca clinica, verrà eseguito un esame di follow-up, compreso un esame fisico e analisi chimiche del sangue e delle urine.