TNF-alpha gerichtete Therapie bei Asthma

Studienübersicht Diese Studie ist eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie an einem einzigen Zentrum bei Patienten mit Asthmasymptomen bei inhalativen Steroiden.

Patientenpopulation Patienten, die für diese Studie geeignet sind, haben eine Diagnose von mittelschwerem Asthma, definiert durch die Kriterien der American Thoracic Society, für > 1 Jahr. Diese Patienten sollten inhalative Steroide in Dosen von </= 400 µg und </= 2000 µg Beclomethasondipropionat pro Tag einnehmen, jedoch keine oralen Steroidmedikamente. Patienten, die zusätzlich orale Steroide einnehmen, müssen die orale Medikation mindestens einen Monat vor dem Vorscreening absetzen.

Viele dieser Patienten erhalten lang wirkende Beta2-Agonisten und diese Therapie wird 48 Stunden lang unterbrochen, bevor mit der Einlaufphase begonnen wird. Darüber hinaus sind die folgenden Therapien nicht erlaubt: 1) Anticholinergika; 2) Theophyllin; 3) orale Beta2-Agonisten; 4) Antihistaminika; 5) inhaliertes Cromolyn-Natrium oder Nedocromil; 6) Leukotrien-Antagonisten.

Patienten, die diese verbotenen Medikamente einnehmen, werden gebeten, die Einnahme 2 Wochen vor der Screening-Untersuchung einzustellen. Während dieser Auswaschphase führen die Patienten ein klinisches Tagebuch und bleiben mit dem klinischen Forschungszentrum in Kontakt.

Geeignete Patienten für das Screening werden stabile Dosen ihrer normalen inhalativen Steroide in Dosen von >/= 400 µg und </= 2000 µg Beclomethasondipropionat pro Tag beibehalten und können kurz wirkende Beta2-Agonisten zur Linderung der Symptome verwenden.

Screening Beim Screening haben geeignete Patienten mindestens 4 Stunden nach der letzten Anwendung eines kurzwirksamen Beta2-Agonisten einen Baseline-Screening-FEV1 von >/= 60 bis </= 90 % des Sollwerts. Bei Patienten mit reversibler Atemwegsobstruktion sollte sich innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von 200 µg Salbutamol ein FEV1-Anstieg von >/= 12 % im Vergleich zum Ausgangswert zeigen. Wenn die Reversibilität der Atemwege während dieses Besuchs nicht nachgewiesen werden kann, können die Patienten erneut getestet werden. Eine reversible Atemwegserkrankung kann jederzeit zwischen dem Screening und dem Beginn der Einlaufphase nachgewiesen werden. Die 2- bis 4-wöchige Einlaufphase beginnt unmittelbar nach dem Nachweis einer reversiblen Lungenerkrankung.

Bei den Patienten werden beim Screening auch Hauttests auf eine Standardbatterie von Bronchialallergenen durchgeführt. Patienten sollten vor ihrer ersten Infusion sowohl einen Hauttest auf gereinigte Proteinderivate (PPD) als auch eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs erhalten. Patienten mit Nachweis einer latenten oder aktiven Tuberkulose (TB) werden nicht aufgenommen.

Run-in-Phase Nach akzeptablen Screening-Tests absolvieren die Patienten vor Beginn der Studie eine Baseline-Run-in von 2 bis 4 Wochen Dauer. Während dieser Zeit müssen die Patienten ein Symptomtagebuch führen und die Basiswerte der Lungenfunktion mit einem elektronischen Spirometer aufzeichnen. Wie zuvor werden die Patienten ihre normalen inhalativen Steroide in Dosen von >/= 400 µg und </= 2000 µg Beclomethasondipropionat pro Tag beibehalten und können kurz wirkende Beta2-Agonisten zur Linderung der Symptome verwenden. Während dieses Zeitraums und des Rests der Studie sind keine anderen Asthmamedikamente erlaubt. Die Verwendung aller anderen Medikamente, die keine Asthma-Medikamente sind, wird vom Prüfarzt überprüft und nach eigenem Ermessen zugelassen, vorausgesetzt, dass während der gesamten Studie nach Möglichkeit ein stabiles Dosierungsschema beibehalten wird.

Baseline-Besuch (Tag -1) Am Tag vor der ersten Arzneimittelverabreichung besuchen die Patienten die klinische Forschungseinheit und die Tagebuchkarten werden überprüft. Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten einen durchschnittlichen täglichen Symptomscore von >/= 4 aufweisen, gemessen während der letzten 7 Tage der Baseline-Run-in-Periode [Eine Symptomskala mit Werten von 0 (= symptomfrei) bis 3 ( = schwere Symptome) verwendet wird, mit 6 Fragen und einem maximalen täglichen Symptomscore von insgesamt 18, siehe Anhang D)] und/oder eine Tagesvariation von >/= 10 % und < 30 % des PEFR aufweisen, gemessen an mindestens 2 von 7 Tage im gleichen Zeitraum.

Die tägliche Schwankung des PEFR wird anhand der morgendlichen und abendlichen PEFR-Werte definiert; morgens und abends wird der PEFR 3 Mal unmittelbar hintereinander bestimmt und der höchste Wert genommen. Die Berechnung der täglichen Variation basiert auf:

[(höherer (am oder pm) PEFR- niedrigerer (am oder pm) PEFR) / höherer (am oder pm) PEFR x 100].

Bei geeigneten Patienten werden die folgenden pharmakodynamischen Bewertungen durchgeführt: Atem-NO-Spiegel (nicht nasal) und Atemkondensate, Lungenfunktionstests (FEV1, FVC und PEFR), Sputum-Induktion für Entzündungsmarker und eine Blutprobenentnahme für die Messung von Entzündungsmarkern.

Studienbehandlungen Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 auf die Behandlung mit Infliximab bzw. Placebo randomisiert. PRI stellt die Randomisierungsliste zur Verfügung. Bei t=0 Wochen erhalten die Patienten entweder 5 mg/kg Infliximab (Gruppe I, n=20) oder Placebo (Gruppe II, n=20). Anschließend wird in Woche 2 und 6 Infliximab oder Placebo infundiert. Während des gesamten Studienzeitraums bis Woche 12 dürfen die Patienten inhalative Kortikosteroide in einem stabilen Dosierungsschema anwenden. Salbutamol, ein kurzwirksamer Beta2-Agonist, wird bei Bedarf zur Linderung der Symptome zugelassen.

Während der Studie werden die beiden Behandlungsgruppen wie folgt definiert:

Gruppe I: Infliximab 5 mg/kg + kurzwirksamer Beta2-Agonist (nach Bedarf) + inhalative Kortikosteroide (entsprechend >/= 400 µg und </= 2000 µg Beclomethasondipropionat pro Tag).

Gruppe II: Placebo + kurzwirksamer Beta2-Agonist (nach Bedarf) + inhalative Kortikosteroide (entsprechend >/= 400 µg und </= 2000 µg Beclomethasondipropionat pro Tag).

Studienauswertungen Während der gesamten Studie, beginnend mit der Baseline-Run-in-Periode, müssen die Patienten täglich ihren PEFR und FEV1 (morgens und abends), die Anwendung von kurzwirksamen Beta2-Agonisten und ihre klinischen Symptome mithilfe einer Tagebuchkarte aufzeichnen. Für jeden Parameter werden von Woche -1 bis Woche 12 mittlere wöchentliche Werte berechnet. Vor der Verabreichung des Studienmedikaments in Woche 0 und zusätzlich in Woche 1, 8 und 12 werden die folgenden pharmakodynamischen Bewertungen vorgenommen: Atem NO-Spiegel, Atemkondensat Leukotrien B4 & C4, Lungenfunktionstests (FEV1, FVC und PEFR), Sputuminduktion für Entzündungsmarker (nur Wochen 0, 1 und 8) und Spiegel von Entzündungsmarkern im peripheren Blut. Darüber hinaus werden in den Wochen 2 und 6 die NO-Werte im Atem gemessen und Lungenfunktionstests durchgeführt.

Sicherheit Sicherheitsbewertungen umfassen die Messung der Vitalfunktionen während und unmittelbar nach (für 2 Stunden) der Infusion der Studienmedikation und die Bewertung unerwünschter Ereignisse (AEs) bei jedem der Bewertungsbesuche. Zusätzliche Vitalfunktionen und Lungenfunktionsmessungen werden unmittelbar nach jeder Infusion und t = 1 und 2 Stunden nach der Verabreichung durchgeführt. Beim Screening, am Tag -1 und in den Wochen 2, 6, 8 und 12 werden routinemäßige Labortests durchgeführt. Während der Studie überprüft der medizinische Monitor regelmäßig die Sicherheitsdaten.

Nachsorge Während des letzten Besuchs in Woche 12 im Klinischen Forschungszentrum wird eine Nachsorgeuntersuchung durchgeführt, die eine körperliche Untersuchung und Blut- und Urinchemie umfasst.