Terapia ukierunkowana na TNF-alfa w astmie

Przegląd badania To badanie jest randomizowanym, jednoośrodkowym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniem w grupach równoległych u pacjentów z astmą objawową przyjmujących steroidy wziewne.

Populacja pacjentów U pacjentów kwalifikujących się do tego badania rozpoznanie astmy o umiarkowanym nasileniu zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Klatki Piersiowej trwa > 1 rok. Pacjenci ci powinni przyjmować steroidy wziewne w dawkach równoważnych </= 400 µg i </= 2000 µg beklometazonu dipropionianu dziennie, ale nie doustne leki steroidowe. Pacjenci przyjmujący dodatkowe sterydy doustne są zobowiązani do zaprzestania przyjmowania leków doustnych co najmniej na miesiąc przed badaniem wstępnym.

Wielu z tych pacjentów będzie otrzymywać długo działających beta2-agonistów i terapia ta zostanie przerwana na 48 godzin przed rozpoczęciem fazy wstępnej. Ponadto niedozwolone są następujące terapie: 1) antycholinergiczne; 2) teofilina; 3) doustni agoniści beta2; 4) leki przeciwhistaminowe; 5) kromoglikan sodu wziewny lub nedokromil; 6) antagoniści leukotrienów.

Pacjenci stosujący te zabronione leki zostaną poproszeni o zaprzestanie ich stosowania na 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym. W tym okresie wymywania pacjenci będą prowadzić dziennik kliniczny i pozostaną w kontakcie z ośrodkiem badań klinicznych.

Pacjenci kwalifikujący się do badań przesiewowych będą utrzymywać stabilne dawki swoich normalnych steroidów wziewnych w dawkach równoważnych >/= 400 µg i </= 2000 µg dziennie dipropionianu beklometazonu i będą mogli stosować krótko działające beta2-mimetyczki w celu złagodzenia objawów.

Badania przesiewowe Podczas badań przesiewowych kwalifikujący się pacjenci będą mieli wyjściową przesiewową wartość FEV1 >/= 60 do </= 90% wartości należnej po co najmniej 4 godzinach od ostatniego zastosowania krótko działającego beta2-mimetyku. Pacjenci będą mieli odwracalną obturację dróg oddechowych: >/= 12% wzrost FEV1 w porównaniu z wartością wyjściową powinien być wykazany w ciągu 30 minut po przyjęciu salbutamolu w dawce 200 µg. Jeśli podczas tej wizyty nie można wykazać odwracalności dróg oddechowych, pacjenci kwalifikują się do ponownego badania. Odwracalną chorobę dróg oddechowych można wykazać w dowolnym momencie między badaniem przesiewowym a początkiem okresu wstępnego. Okres wstępny trwający od 2 do 4 tygodni rozpocznie się natychmiast po wykazaniu odwracalnej choroby płuc.

Podczas badania przesiewowego pacjenci będą mieli również wykonywane testy skórne ze standardową baterią alergenów oskrzelowych. Przed pierwszą infuzją pacjenci powinni wykonać zarówno test skórny z oczyszczonymi pochodnymi białek (PPD), jak i zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej. Pacjenci z objawami utajonej lub czynnej gruźlicy (TB) nie będą przyjmowani.

Okres wstępny Po akceptowalnych testach przesiewowych pacjenci przejdą podstawowy okres wstępny trwający od 2 do 4 tygodni przed rozpoczęciem badania. W tym okresie pacjenci będą zobowiązani do prowadzenia dzienniczka objawów oraz rejestrowania wyjściowych parametrów czynności płuc za pomocą spirometru elektronicznego. Tak jak poprzednio, pacjenci będą otrzymywać normalnie stosowane steroidy wziewne w dawkach równoważnych >/= 400 µg i </= 2000 µg dipropionianu beklometazonu na dobę i będą mogli stosować krótko działające beta2-mimetyczki w celu złagodzenia objawów. Żadne inne leki na astmę nie będą dozwolone w tym okresie i przez pozostałą część badania. Stosowanie wszystkich innych leków niezwiązanych z astmą zostanie zweryfikowane przez Badacza i dozwolone według jego/jej uznania, pod warunkiem utrzymania stabilnego schematu dawkowania w miarę możliwości przez cały okres badania.

Wizyta wyjściowa (dzień -1) Dzień przed pierwszym podaniem leku pacjenci będą zgłaszać się do jednostki badań klinicznych i przeglądać karty dzienniczka. Aby wziąć udział w badaniu, pacjenci muszą mieć średni całkowity dzienny wynik objawów >/= 4 mierzony w ciągu ostatnich 7 dni początkowego okresu wstępnego [Skala objawów z punktacją od 0 (= brak objawów) do 3 ( =poważne objawy) z 6 pytaniami i łączną maksymalną dobową punktacją objawów wynoszącą 18, patrz załącznik D)] i/lub mają >/= 10% i < 30% dziennej zmienności PEFR mierzonej w co najmniej 2 z 7 dni w tym samym okresie.

Dobowe wahania PEFR określa się na podstawie porannych i wieczornych wartości PEFR; rano i wieczorem PEFR jest określany przy 3 następujących po sobie okazjach i pobierana jest najwyższa wartość. Obliczenie wahań dobowych opiera się na:

[(wyższy (przed południem lub po południu) PEFR- niższy (w południe lub po południu) PEFR) / wyższy (w południe lub po południu) PEFR x 100].

U kwalifikujących się pacjentów zostaną przeprowadzone następujące oceny farmakodynamiczne: poziomy NO w wydychanym powietrzu (poza nosem) i kondensaty oddechowe, badanie czynności płuc (FEV1, FVC i PEFR), indukcja plwociny w celu wykrycia markerów stanu zapalnego oraz pobranie próbki krwi do pomiaru markerów stanu zapalnego.

Leczenie w ramach badania Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej odpowiednio infliksymab lub placebo. PRI dostarczy listę randomizacji. W tygodniu t=0 pacjenci otrzymają infliksymab w dawce 5 mg/kg (grupa I, n=20) lub placebo (grupa II, n=20). Następnie w 2. i 6. tygodniu zostanie podany infliksymab lub placebo. Przez cały okres badania do 12 tygodnia pacjenci będą mogli stosować kortykosteroidy wziewne w stałym schemacie dawkowania. Salbutamol, krótko działający agonista receptorów beta2-adrenergicznych, będzie dopuszczony w razie potrzeby w celu złagodzenia objawów.

Podczas badania dwie grupy leczenia definiuje się jako:

Grupa I: Infliksymab 5 mg/kg + krótko działający beta2-agonista (w razie potrzeby) + wziewne kortykosteroidy (co odpowiada >/= 400 µg i </= 2000 µg beklometazonu dipropionianu dziennie).

Grupa II: Placebo + krótko działający beta2-agonista (w razie potrzeby) + wziewne kortykosteroidy (co odpowiada >/= 400 µg i </= 2000 µg beklometazonu dipropionianu na dobę).

Ocena badania W trakcie badania, począwszy od początkowego okresu docierania, pacjenci będą codziennie zapisywać swoje wartości PEFR i FEV1 (rano i wieczorem), stosowanie krótko działającego beta2-mimetyku oraz objawy kliniczne za pomocą karty dzienniczka. Średnie tygodniowe wyniki zostaną obliczone dla każdego parametru począwszy od tygodnia -1 do tygodnia 12. Przed podaniem badanego leku w tygodniu 0 oraz dodatkowo w tygodniach 1, 8 i 12 zostaną przeprowadzone następujące oceny farmakodynamiczne: oddech Poziomy NO, kondensat leukotrienów B4 i C4 w wydychanym powietrzu, badanie funkcji płuc (FEV1, FVC i PEFR), indukcja plwociny w celu wykrycia markerów stanu zapalnego (tylko tydzień 0, 1 i 8) oraz poziomy markerów stanu zapalnego we krwi obwodowej. Ponadto w 2. i 6. tygodniu zostaną zmierzone poziomy NO w wydychanym powietrzu i przeprowadzone zostaną badania czynnościowe płuc.

Bezpieczeństwo Oceny bezpieczeństwa będą obejmować pomiar parametrów życiowych podczas i bezpośrednio po (przez 2 godziny) wlewu badanych leków oraz ocenę zdarzeń niepożądanych (AE) podczas każdej z wizyt oceniających. Dodatkowe pomiary parametrów życiowych i czynności płuc zostaną przeprowadzone natychmiast po każdym wlewie oraz w czasie t = 1 i 2 godziny po podaniu dawki. Rutynowe badania laboratoryjne zostaną przeprowadzone podczas badania przesiewowego, w dniu -1 oraz w 2, 6, 8 i 12 tygodniu. Podczas badania monitor medyczny będzie regularnie przeglądał dane dotyczące bezpieczeństwa.

Kontrola Podczas ostatniej wizyty w 12. tygodniu w ośrodku badań klinicznych zostanie przeprowadzone badanie kontrolne obejmujące badanie przedmiotowe oraz badanie biochemiczne krwi i moczu.