TNF-α 定向治疗哮喘

研究概述 该试验是一项随机、单中心、安慰剂对照、双盲、平行分组研究，对象是因吸入类固醇而出现哮喘症状的患者。

患者群体符合本研究条件的患者将被诊断为美国胸科学会标准定义的中度哮喘 > 1 年。 这些患者应该服用剂量相当于每天 </= 400µg 和 </= 2000µg 倍氯米松二丙酸酯的吸入类固醇药物，而不是口服类固醇药物。 服用额外口服类固醇的患者需要在预筛选前至少一个月停止口服药物治疗。

这些患者中的许多人将接受长效 β2 激动剂，并且在开始磨合前将停止该疗法 48 小时。 此外，不允许使用以下疗法： 1) 抗胆碱药； 2) 茶碱； 3) 口服β2激动剂； 4) 抗组胺药； 5）吸入色甘酸钠或奈多罗米； 6) 白三烯拮抗剂。

使用这些禁用药物的患者将被要求在筛查检查前 2 周停止使用。 在此清除期间，患者将保留临床日记并将与临床研究中心保持联系。

符合筛选条件的患者将维持稳定的正常吸入类固醇剂量，剂量相当于每天 >/= 400 µg 和 </= 2000 µg 倍氯米松二丙酸酯，并且能够使用短效 β2 激动剂来缓解症状。

筛选 在筛选时，符合条件的患者在最后一次使用短效 β2-激动剂后至少 4 小时的基线筛选 FEV1 为 >/= 60 至 </= 90% 的预测值。 患者将出现可逆性气道阻塞：与基线相比，服用 200 µg 沙丁胺醇后 30 分钟内 FEV1 应增加 >/= 12%。 如果在这次就诊期间无法证明气道可逆性，则患者有资格进行重新测试。 可逆性气道疾病可在筛选和磨合期开始之间的任何时间显示。 2 至 4 周的磨合期将在出现可逆性肺病后立即开始。

患者还将对筛选时进行的标准支气管过敏原电池进行皮肤测试。 患者在首次输注前应进行纯化蛋白衍生物 (PPD) 皮肤试验和胸片检查。 有潜伏性或活动性结核病 (TB) 证据的患者将不会被纳入。

磨合期 在可接受的筛选测试之后，患者将在研究开始前完成为期 2 至 4 周的基线磨合期。 在此期间，患者将被要求记录症状日记并使用电子肺活量计记录基线肺功能参数。 和以前一样，患者将继续使用剂量相当于每天 >/= 400 µg 和 </= 2000µg 倍氯米松二丙酸酯的正常吸入类固醇，并且能够使用短效 β2 受体激动剂来缓解症状。 在此期间和研究的其余部分不允许使用其他哮喘药物。 所有其他非哮喘药物的使用将由研究者审查并由他/她酌情决定允许，前提是在整个研究过程中尽可能保持稳定的剂量方案。

基线访问（第-1 天） 在第一次给药前一天，患者将参加临床研究单元并审查日记卡。 为了进入研究，患者必须在基线磨合期的最后 7 天内测量的平均每日总症状评分 >/= 4 [症状量表评分范围从 0（=无症状）到 3（ =严重症状），有 6 个问题，每日最大总症状评分为 18，见附录 D）] 和/或 PEFR 日变化 >/= 10% 且 < 30% 至少在 2同期7天。

PEFR 的日变化是根据早上和晚上的 PEFR 值定义的；在早上和晚上，PEFR 是在 3 次立即连续的情况下测定的，取最高值。 日变化的计算基于：

[（较高（上午或下午）PEFR-较低（上午或下午）PEFR）/较高（上午或下午）PEFR x 100]。

在符合条件的患者中，将进行以下药效学评估：呼吸 NO 水平（非鼻腔）和呼吸冷凝物、肺功能测试（FEV1、FVC 和 PEFR）、炎症标志物的痰液诱导以及用于测量的血样采集炎症标志物。

研究治疗 患者将以 1:1 的比例随机分配，分别接受英夫利昔单抗或安慰剂治疗。 PRI 将提供随机列表。 在 t=0 周时，患者将接受 5 mg/kg 英夫利昔单抗（I 组，n=20）或安慰剂（II 组，n=20）。 随后，将在第 2 周和第 6 周输注英夫利昔单抗或安慰剂。 在整个研究期间直至第 12 周，将允许患者以稳定的剂量方案使用吸入皮质类固醇。 沙丁胺醇是一种短效 β2 受体激动剂，将在必要时允许使用以缓解症状。

在研究期间，两个治疗组被定义为：

I 组：英夫利昔单抗 5 mg/kg + 短效 β2-激动剂（根据需要）+ 吸入皮质类固醇（相当于每天 >/= 400 µg 和 </= 2000µg 倍氯米松二丙酸酯）。

第 II 组：安慰剂 + 短效 β2-激动剂（根据需要）+ 吸入皮质类固醇（相当于每天 >/= 400 µg 和 </= 2000µg 倍氯米松二丙酸酯）。

研究评估 在整个研究过程中，从基线磨合期开始，患者将需要每天记录他们的 PEFR 和 FEV1（早上和晚上）、短效 β2-激动剂的使用和使用日记卡的临床症状。 从第 -1 周开始至第 12 周计算每个参数的每周平均得分。在第 0 周和此外第 1、8 和 12 周施用研究药物之前，将进行以下药效学评估：呼吸NO 水平、呼吸凝结物白三烯 B4 和 C4、肺功能测试（FEV1、FVC 和 PEFR）、炎症标志物的痰诱导（仅第 0、1 和 8 周）和外周血炎症标志物的水平。 此外，在第 2 周和第 6 周，将测量呼吸一氧化氮水平并进行肺功能测试。

安全性 安全性评估将包括在研究药物输注期间和输注后立即（持续 2 小时）测量生命体征，以及在每次评估访视时评估不良事件 (AE)。 将在每次输注后立即以及在给药后 t = 1 和 2 小时进行额外的生命体征和肺功能测量。 将在筛选时、第 -1 天以及第 2、6、8 和 12 周进行常规实验室测试。 在研究期间，医疗监督员将定期审查安全数据。

随访 在第 12 周的最后一次访问临床研究中心期间，将进行随访检查，包括身体检查以及血液和尿液化学检查。