TNF-alfa-styret terapi ved astma

Undersøgelsesoversigt Dette forsøg er et randomiseret, enkeltcenter, placebokontrolleret, dobbeltblindt, parallelgruppestudie med patienter med astmasymptomatisk på inhalerede steroider.

Patientpopulation Patienter, der er kvalificerede til denne undersøgelse, vil have en diagnose af moderat astma defineret af American Thoracic Society-kriterierne i > 1 år. Disse patienter bør tage inhalerede steroider i doser svarende til </= 400 µg og </= 2000 µg per dag beclomethasondiproprionat, men ikke oral steroidmedicin. Patienter, der tager yderligere orale steroider, skal stoppe oral medicin mindst en måned før præ-screening.

Mange af disse patienter vil få langtidsvirkende beta2-agonister, og denne behandling vil blive afbrudt i 48 timer, før indkøringen påbegyndes. Derudover er følgende terapier ikke tilladt: 1) antikolinergika; 2) theophyllin; 3) orale beta2-agonister; 4) antihistaminer; 5) inhaleret cromolynnatrium eller nedocromil; 6) leukotrienantagonister.

Patienter, der bruger disse forbudte lægemidler, vil blive bedt om at stoppe brugen 2 uger før screeningsundersøgelsen. I denne udvaskningsperiode vil patienter føre en klinisk dagbog og forblive i kontakt med det kliniske forskningscenter.

Berettigede patienter til screening vil opretholde stabile doser af deres normale inhalerede steroider i doser svarende til >/= 400 µg og </= 2000 µg per dag beclomethasondiproprionat og vil være i stand til at bruge korttidsvirkende beta2-agonister til symptomlindring.

Screening Ved screening vil kvalificerede patienter have en baseline screening FEV1 på >/= 60 til </= 90 % af forventet mindst 4 timer efter sidste brug af en korttidsvirkende beta2-agonist. Patienter vil have reversibel luftvejsobstruktion: en >/= 12 % stigning i FEV1 i forhold til baseline bør vises inden for 30 minutter efter indtagelse af 200 µg salbutamol. Hvis luftvejsreversibilitet ikke kan påvises under dette besøg, er patienterne berettiget til gentestning. Reversibel luftvejssygdom kan påvises på ethvert tidspunkt mellem screening og start af indkøringsperioden. Indkøringsperioden på 2 til 4 uger starter umiddelbart efter påvisning af reversibel lungesygdom.

Patienterne vil også få foretaget hudtest til et standardbatteri af bronkiale allergener ved screening. Patienter skal have både en renset proteinderivat (PPD) hudtest og et røntgenbillede af thorax før deres første infusion. Patienter med tegn på enten latent eller aktiv tuberkulose (TB) vil ikke blive indskrevet.

Indkøringsperiode Efter acceptable screeningstest vil patienterne gennemføre en baseline-indkøring af 2 til 4 ugers varighed før studiestart. I denne periode skal patienter føre en symptomdagbog og registrere baseline lungefunktionsparametre ved hjælp af et elektronisk spirometer. Som tidligere vil patienterne blive fastholdt på deres normale inhalationssteroider i doser svarende til >/= 400 µg og </= 2000 µg per dag beclomethasondiproprionat og vil være i stand til at bruge korttidsvirkende beta2-agonister til symptomlindring. Ingen anden astmamedicin vil være tilladt i denne periode og resten af ​​undersøgelsen. Brug af al anden medicin, der ikke er astma, vil blive gennemgået af investigator og tilladt efter hans/hendes skøn, forudsat at et stabilt dosisregime opretholdes, hvor det er muligt under hele undersøgelsen.

Baseline-besøg (dag -1) Dagen før den første lægemiddeladministration vil patienterne deltage i den kliniske forskningsenhed, og dagbogskortene vil blive gennemgået. For at deltage i undersøgelsen skal patienterne have en gennemsnitlig samlet daglig symptomscore >/= 4 målt i løbet af de sidste 7 dage af basislinjeindkøringsperioden [En symptomskala med scorer fra 0 (=symptomfri) til 3 ( =svære symptomer) anvendes med 6 spørgsmål og en samlet maksimal daglig symptomscore på 18, se bilag D)] og/eller har >/= 10 % og < 30 % daglig variation i PEFR målt på mindst 2 af 7 dage i samme periode.

Daglig variation i PEFR er defineret ud fra morgen og aften PEFR værdier; om morgenen og aftenen bestemmes PEFR ved 3 umiddelbart på hinanden følgende lejligheder og den højeste værdi tages. Beregningen af ​​døgnvariation er baseret på:

[(højere (am eller pm) PEFR- lavere (am eller pm) PEFR) / højere (am eller pm) PEFR x 100].

Hos berettigede patienter vil følgende farmakodynamiske vurderinger blive foretaget: NO-niveauer i åndedrættet (ikke-nasale) og kondensater fra åndedrættet, lungefunktionstest (FEV1, FVC og PEFR), sputuminduktion for inflammationsmarkører og en blodprøvesamling til målingen af markører for inflammation.

Studiebehandlinger Patienterne vil blive randomiseret i forholdet 1:1 til behandling med henholdsvis infliximab eller placebo. PRI vil levere randomiseringslisten. Ved t=0 uger vil patienter enten modtage 5 mg/kg infliximab (Gruppe I, n=20) eller placebo (Gruppe II, n=20). Efterfølgende vil infliximab eller placebo blive infunderet i uge 2 og 6. I hele undersøgelsesperioden op til uge 12 vil patienter få lov til at bruge inhalerede kortikosteroider ved et stabilt dosisregime. Salbutamol, en korttidsvirkende beta2-agonist, tillades efter behov for at lindre symptomerne.

Under undersøgelsen er de to behandlingsgrupper defineret som:

Gruppe I: Infliximab 5 mg/kg + korttidsvirkende beta2-agonist (efter behov) + inhalerede kortikosteroider (svarende til >/= 400 µg og </= 2000 µg per dag beclomethasondiproprionat).

Gruppe II: Placebo + korttidsvirkende beta2-agonist (efter behov) + inhalerede kortikosteroider (svarende til >/= 400 µg og </= 2000 µg per dag beclomethasondiproprionat).

Undersøgelsesevalueringer Igennem hele undersøgelsen, startende med indkøringsperioden for baseline, vil patienterne blive bedt om dagligt at registrere deres PEFR og FEV1 (morgen og aften), korttidsvirkende beta2-agonistbrug og kliniske symptomer ved hjælp af et dagbogskort. Gennemsnitlige ugentlige score vil blive beregnet for hver parameter startende fra uge -1 til uge 12. Forud for administration af undersøgelseslægemidlet i uge 0 og desuden i uge 1, 8 og 12, vil følgende farmakodynamiske vurderinger blive foretaget: åndedræt. NO-niveauer, udåndingskondensat leukotrien B4 & C4, lungefunktionstestning (FEV1, FVC og PEFR), sputuminduktion for markører for inflammation (kun uge 0, 1 og 8) og niveauer af markører for inflammation i perifert blod. Derudover vil der i uge 2 og 6 blive målt NO-niveauer i åndedrættet, og der vil blive udført lungefunktionstest.

Sikkerhed Sikkerhedsevalueringer vil omfatte måling af vitale tegn under og umiddelbart efter (i 2 timer) infusion af undersøgelsesmedicin og vurdering af uønskede hændelser (AE'er) ved hvert af evalueringsbesøgene. Yderligere vitale tegn og lungefunktionsmålinger vil blive udført umiddelbart efter hver infusion og t = 1 og 2 timer efter dosis. Rutinemæssige laboratorietests vil blive udført ved screening på dag -1 og i uge 2, 6, 8 og 12. Under undersøgelsen vil den medicinske monitor regelmæssigt gennemgå sikkerhedsdata.

Opfølgning Ved sidste besøg i uge 12 på det kliniske forskningscenter vil der blive foretaget en opfølgende undersøgelse, herunder en fysisk undersøgelse samt blod- og urinkemi.