Podpora hematopoetických kmenových buněk u pacientů s refrakterní sarkoidózou

Způsob sklizně kmenových buněk

Na základě zkušeností z pilotních studií bude současný protokol mobilizovat kmenové buňky s faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) a sbírat kmenové buňky aferézou s následným odběrem kostní dřeně pouze v případě potřeby k doplnění kmenových buněk periferní krve. (PBSC). Na základě zkušeností s autoimunitními vzplanutími u pacientů, kteří dostávali samotný G-CSF za účelem mobilizace, budou pacienti mobilizováni cyklofosfamidem 2,0 g/m2 a G-CSF 10 mcg/kg.

cyklofosfamid

Cyklofosfamid (CY) je aktivní látka u pacientů s širokou škálou malignit. Často se používá v terapii lymfoidních malignit a má silnou imunosupresivní aktivitu. Často se používá jako cytotoxické a imunosupresivní činidlo u pacientů po transplantaci dřeně a jako léčba pacientů s autoimunitními chorobami. Jde o alkylační činidlo, které vyžaduje jaterní metabolismus na aktivní metabolity, fosforamidový yperit a akrolein. Tyto aktivní metabolity reagují s nukleofilními skupinami. Je dostupný jako perorální nebo intravenózní přípravek. Biologická dostupnost je 90 % při perorálním podání. Poločas původní sloučeniny je u dospělých 5,3 hodiny a poločas hlavního metabolitu fosforamidového yperitu je 8,5 hodiny. Jaterní nebo renální dysfunkce povede k prodloužení sérového poločasu. CY se podává intravenózně v dávce 60 mg/kg každý ze 2 po sobě jdoucích dnů (použijte upravenou ideální tělesnou hmotnost, pokud je skutečná tělesná hmotnost pacienta vyšší než 100 % ideální tělesné hmotnosti). Hlavním vedlejším účinkem omezujícím dávku při vysokých dávkách je srdeční nekróza. Může se objevit hemoragická cystitida, která je zprostředkována metabolitem akroleinu. Tomu lze předejít současným podáváním MESNA nebo výplachem močového měchýře. Mezi další pozoruhodné vedlejší účinky patří nauzea, zvracení, alopecie, myelosuprese a SIADH. Více informací o podávání, toxicitě a komplikacích naleznete v institucionálních příručkách.

Anti-thymocytový globulin získaný z králíka (ATG)

Králičí anti-lidský thymocytový globulin (ATG) je gama globulinový přípravek získaný z hyperimunního séra králíků imunizovaných lidskými thymocyty. ATG se používá převážně v imunosupresivních režimech po transplantaci pevných orgánů. ATG je převážně lymfocytově specifické imunosupresivní činidlo. Obsahuje protilátky specifické pro antigeny běžně se vyskytující na povrchu T buněk. Po navázání na tyto povrchové molekuly podporuje ATG depleci T buněk z oběhu prostřednictvím mechanismů, které zahrnují opsonizaci a cytotoxicitu zprostředkovanou buňkami zprostředkovanou buňkou závislou na protilátce asistovanou komplementem. Plazmatický poločas se pohybuje od 1,5 do 12 dnů. ATG se podává intravenózně v dávce 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce v den -6 a v dávce 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce ve dnech -5 až -1. Na rozdíl od koňského ATG nevyžaduje králičí ATG předinfuzní kožní test ke kontrole přecitlivělosti. Před každou dávkou ATG bude podán methylprednisolon 250 mg (dávka upravená podle stavu pacienta). Další léky, jako je difenhydramin, mohou být podávány podle uvážení ošetřujícího lékaře. Ačkoli je to vzácné, hlavní toxicitou je anafylaxe; může se objevit zimnice, horečka, pruritus nebo sérová nemoc.

fludarabin

Fludarabin fosfát je rychle defosforylován na 2-fluor-ara-A a poté intracelulárně fosforylován deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2-fluor-ara-ATP. Zdá se, že tento metabolit působí inhibicí DNA polymerázy alfa, ribonukleotidreduktázy a DNA primázy, čímž inhibuje syntézu DNA. Mechanismus účinku tohoto antimetabolitu není zcela charakterizován a může být mnohostranný.

Studie fáze I u lidí prokázaly, že fludarabin-fosfát se během minut po intravenózní infuzi rychle přeměňuje na aktivní metabolit 2-fluoro-ara-A. V důsledku toho se klinické farmakologické studie zaměřily na farmakokinetiku 2-fluoro-ara-A. Po pěti denních dávkách 25 mg 2-fluoro-ara-AMP/m2 pacientům s rakovinou infuzí po dobu 30 minut vykazují koncentrace 2-fluoro-ara-A mírnou akumulaci. Během 5denního léčebného schématu se minimální hladiny 2-fluoro-ara-A v plazmě zvýšily asi 2krát. Konečný poločas 2-fluoro-ara-A byl odhadnut na přibližně 20 hodin. In vitro se vazba fludarabinu na plazmatické proteiny pohybovala mezi 19 % a 29 %.

CAMPATH

Campath-1H je humanizovaný fúzní protein, který je zaměřen na antigen CD52, který je exprimován na všech lymfocytech, monocytech a makrofázích. Má velmi silné imunosupresivní vlastnosti a je účinný v prevenci reakce štěpu proti hostiteli. 30 mg/den CAMPATH bude podáváno intravenózně po dobu 2 hodin ve dnech -4, -3 a -2. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou reakce na infuzi horečka, zimnice, hypotenze, kopřivka, nauzea, vyrážka, tachykardie, dušnost), cytopenie (neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie, anémie) a infekce (CMV virémie, CMV infekce, jiné infekce). V klinických studiích byla frekvence reakcí na infuzi nejvyšší v prvním týdnu léčby. Další často hlášené nežádoucí účinky zahrnují zvracení, bolest břicha, nespavost a úzkost. Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky jsou cytopenie, reakce na infuzi a imunosuprese/infekce. Asi 30 minut předtím, než pacient dostane Campath, dostane další léky (jako je acetaminofen nebo difenhydramin, podávané perorálně, nikoli IV), aby pomohly snížit vedlejší účinky.