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Supporto di cellule staminali ematopoietiche in pazienti con sarcoidosi refrattaria

3 agosto 2018 aggiornato da: Richard Burt, MD, Northwestern University

Trapianto di cellule staminali emopoietiche in pazienti con sarcoidosi refrattaria: uno studio di fase I/II

La sarcoidosi è una malattia che si ritiene sia dovuta alle cellule immunitarie, cellule che normalmente proteggono il corpo, ma che ora stanno attaccando i polmoni, il cuore, i nervi o altri organi o sistemi all'interno del corpo. Di conseguenza, gli organi o i sistemi interessati non funzionano correttamente causando difficoltà respiratorie; insufficienza cardiaca; incapacità dei nervi di rispondere correttamente causando intorpidimento, formicolio, dolore e progressiva debolezza muscolare; o altri sintomi a seconda dell'organo o del sistema corporeo coinvolto. La probabilità di progressione di questa malattia è alta. Questo studio è progettato per esaminare se il trattamento di pazienti con ciclofosfamide ad alte dosi (un farmaco che riduce la funzione del sistema immunitario) e ATG (una proteina che uccide le cellule immunitarie che si ritiene causino questa malattia), seguito dal ritorno del le cellule staminali del sangue raccolte in precedenza fermeranno la progressione della sarcoidosi. Le cellule staminali sono cellule non sviluppate che hanno la capacità di crescere in cellule del sangue mature, che normalmente circolano nel flusso sanguigno. Lo scopo dell'alta dose di ciclofosfamide e ATG è quello di distruggere le cellule del sistema immunitario. Lo scopo dell'infusione di cellule staminali è valutare se questo trattamento produrrà un normale sistema immunitario che non attaccherà più il corpo.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Metodo di raccolta delle cellule staminali

Sulla base dell'esperienza degli studi pilota, l'attuale protocollo mobiliterà le cellule staminali con il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e raccoglierà le cellule staminali mediante aferesi, con successivo prelievo di midollo osseo eseguito solo se necessario per integrare le cellule staminali del sangue periferico (PBSC). Sulla base dell'esperienza di riacutizzazioni autoimmuni nei pazienti trattati con G-CSF da solo per la mobilizzazione, i pazienti saranno mobilizzati con ciclofosfamide 2,0 g/m2 e G-CSF 10 mcg/kg.

Ciclofosfamide

La ciclofosfamide (CY) è un agente attivo in pazienti con un'ampia varietà di tumori maligni. È usato frequentemente nella terapia delle neoplasie linfoidi e ha una potente attività immunosoppressiva. Viene spesso utilizzato come agente citotossico e immunosoppressore nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo e come trattamento per i pazienti con malattie autoimmuni. È un agente alchilante che richiede il metabolismo epatico ai metaboliti attivi, senape fosforamide e acroleina. Questi metaboliti attivi reagiscono con i gruppi nucleofili. È disponibile come preparazione orale o endovenosa. La biodisponibilità è del 90% se somministrato per via orale. L'emivita del composto progenitore è di 5,3 ore negli adulti e l'emivita del principale metabolita senape fosforamide è di 8,5 ore. La disfunzione epatica o renale porterà a un'emivita sierica prolungata. CY viene somministrato per via endovenosa alla dose di 60 mg/kg in ciascuno dei 2 giorni consecutivi (utilizzare il peso corporeo ideale aggiustato se il peso corporeo effettivo del paziente è superiore al 100% del peso corporeo ideale). Il principale effetto collaterale limitante la dose ad alte dosi è la necrosi cardiaca. Può verificarsi cistite emorragica ed è mediata dal metabolita acroleina. Ciò può essere prevenuto mediante la co-somministrazione di MESNA o l'irrigazione della vescica. Altri effetti collaterali degni di nota includono nausea, vomito, alopecia, mielosoppressione e SIADH. Fare riferimento ai manuali istituzionali per ulteriori informazioni su somministrazione, tossicità e complicanze.

Globulina anti-timocita derivata dal coniglio (ATG)

La globulina anti-timocita umana derivata dal coniglio (ATG) è una preparazione di gamma globulina ottenuta dal siero iperimmune di conigli immunizzati con timociti umani. L'ATG è stato utilizzato prevalentemente nei regimi immunosoppressivi del trapianto di organi solidi. L'ATG è un agente immunosoppressore prevalentemente linfocita-specifico. Contiene anticorpi specifici per gli antigeni che si trovano comunemente sulla superficie delle cellule T. Dopo essersi legato a queste molecole di superficie, l'ATG promuove l'esaurimento delle cellule T dalla circolazione attraverso meccanismi, che includono l'opsonizzazione e la citotossicità cellulo-mediata, anticorpo-dipendente e assistita dal complemento. L'emivita plasmatica varia da 1,5 a 12 giorni. L'ATG viene somministrato per via endovenosa alla dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo del ricevente il giorno -6 e alla dose di 1,0 mg/kg di peso corporeo del ricevente nei giorni da -5 a -1. A differenza dell'ATG equino, l'ATG del coniglio non richiede un test cutaneo pre-infusione per verificare l'ipersensibilità. Metilprednisolone 250 mg (dose aggiustata in base alle condizioni del paziente) verrà somministrato prima di ogni dose di ATG. Ulteriori farmaci come la difenidramina possono essere somministrati a discrezione del medico curante. Sebbene rara, la principale tossicità è l'anafilassi; possono verificarsi brividi, febbre, prurito o malattia da siero.

Fludarabina

La fludarabina fosfato viene rapidamente defosforilata a 2-fluoro-ara-A e quindi fosforilata a livello intracellulare dalla deossicitidina chinasi nel trifosfato attivo, 2-fluoro-ara-ATP. Questo metabolita sembra agire inibendo la DNA polimerasi alfa, la ribonucleotide reduttasi e la DNA primasi, inibendo così la sintesi del DNA. Il meccanismo d'azione di questo antimetabolita non è completamente caratterizzato e può essere sfaccettato.

Studi di fase I sull'uomo hanno dimostrato che la fludarabina fosfato viene rapidamente convertita nel metabolita attivo, 2-fluoro-ara-A, entro pochi minuti dall'infusione endovenosa. Di conseguenza, gli studi di farmacologia clinica si sono concentrati sulla farmacocinetica del 2-fluoro-ara-A. Dopo le cinque dosi giornaliere di 25 mg di 2-fluoro-ara-AMP/m2 a pazienti oncologici infuse in 30 minuti, le concentrazioni di 2-fluoro-ara-A mostrano un accumulo moderato. Durante un programma di trattamento di 5 giorni, i livelli plasmatici minimi di 2-fluoro-ara-A sono aumentati di un fattore di circa 2. L'emivita terminale di 2-fluoro-ara-A è stata stimata in circa 20 ore. In vitro, il legame alle proteine ​​plasmatiche della fludarabina era compreso tra il 19% e il 29%.

CAMPATA

Campath-1H è una proteina di fusione umanizzata diretta all'antigene CD52 espresso su tutti i linfociti, monociti e macrofagi. Ha proprietà immunosoppressive molto potenti ed è efficace per la prevenzione della malattia del trapianto contro l'ospite. 30 mg/giorno di CAMPATH verranno somministrati per via endovenosa nell'arco di 2 ore nei giorni -4, -3 e -2. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono reazioni all'infusione febbre, brividi, ipotensione, orticaria, nausea, rash, tachicardia, dispnea), citopenia (neutropenia, linfopenia, trombocitopenia, anemia) e infezioni (viremia da CMV, infezione da CMV, altre infezioni). Negli studi clinici, la frequenza delle reazioni all'infusione è stata massima nella prima settimana di trattamento. Altre reazioni avverse comunemente riportate includono vomito, dolore addominale, insonnia e ansia. Le reazioni avverse gravi più comunemente riportate sono citopenie, reazioni all'infusione e immunosoppressione/infezioni. Circa 30 minuti prima che il paziente riceva Campath, gli verranno somministrati altri farmaci (come paracetamolo o difenidramina, somministrati per via orale, non per via endovenosa) per ridurre gli effetti collaterali.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

2

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60611
        • Northwestern University, Feinberg School of Medicine

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 16 anni a 58 anni (Adulto)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Età ≥ 18 anni e ≤ 60 anni al momento della valutazione pre-trapianto.
  2. Diagnosi definitiva di sarcoidosi in campione patologico.
  3. Pazienti che non hanno risposto al trattamento convenzionale della durata di almeno 3 mesi con corticosteroidi (dose equivalente di prednisone 1,0 mg/kg/giorno per iniziare). I pazienti devono anche aver fallito due o più dei seguenti: inibitori del TNF (etanercept, infliximab), metotrexato, azatioprina, 6-MP, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile, oro, dapsone, colchicina, clorochina/idrossiclorochina o qualsiasi altro immunosoppressore o modulante droghe.

  4. Fallimento della terapia definito da (non causato da condizioni non correlate) uno dei seguenti:

    • Malattia polmonare progressiva (stadio II o III) definita dal declino della funzione polmonare (DLCo, VC o FEV1) del 15% o più in 12 mesi.
    • Malattia progressiva del sistema nervoso centrale (peggioramento dei sintomi come paraparesi o convulsioni refrattarie dal punto di vista medico).

    • Neuropatia periferica persistente (una delle seguenti):

      1. Debolezza muscolare persistente Grado 3/5 o peggiore (MRC) in almeno un movimento (ad es. dorsiflessione della caviglia) in due arti.
      2. Persistente coinvolgimento dei nervi cranici come diplegia facciale persistente.
      3. Perdita sensoriale invalidante persistente (ad es. atassia della deambulazione, cadute > 1/mese).
    • Perdita progressiva della vista.
    • Ipercalcemia persistente.
  5. Sarcoidosi cardiaca dimostrata dalla biopsia cardiaca o dalla risonanza magnetica cardiaca.

Criteri di esclusione:

  1. Diagnosi alternativa.
  2. Inosservanza delle cure mediche.
  3. > Storia di 10 pacchetti-anno di fumo di sigaretta se la malattia polmonare è il problema principale.
  4. Stato di scarsa prestazione (PS) (ECOG >2) al momento dell'ingresso, a meno che il declino della PS non sia dovuto alla malattia stessa.

  5. Danni significativi agli organi terminali come:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia conclamata (classe NYHA III o IV).
    2. Cardiopatia ischemica attiva, s/p infarto del miocardio entro 6 mesi, s/p angina instabile entro 3 mesi, s/p CVA entro 6 mesi, s/p ricovero per CHF entro 3 mesi.
    3. Aritmia pericolosa per la vita non trattata.
    4. Ipertensione polmonare > 40 mmHg.
    5. Malattia polmonare allo stadio terminale (TLC <55%, FVC <55% o DLCO <40% del valore predetto).
    6. Creatinina sierica > 2,5 o clearance della creatinina < 30 ml/min.
    7. Cirrosi epatica, transaminasi > 3 volte il normale o bilirubina > 2,0 a meno che non siano dovute alla malattia di Gilbert.
  6. HIV positivo.
  7. Diabete mellito non controllato o qualsiasi altra malattia che, a parere degli investigatori, metterebbe a repentaglio la capacità del paziente di tollerare un trattamento aggressivo.
  8. Pregressa storia di neoplasie eccetto cellule basali localizzate o carcinoma cutaneo squamoso. Altri tumori maligni per i quali si ritiene che il paziente sia guarito dalla terapia chirurgica locale, come (ma non limitato a) cancro della testa e del collo o cancro al seno in stadio I o II saranno presi in considerazione su base individuale.
  9. Test di gravidanza positivo, incapacità o impossibilità di perseguire efficaci mezzi di controllo delle nascite, mancata accettazione volontaria o comprensione della sterilità irreversibile come effetto collaterale della terapia.
  10. Problemi psicologici significativi, problemi sociali, malattie psichiatriche o deficienze mentali che rendono impossibile il rispetto del trattamento o del consenso informato.
  11. Impossibilità di dare il consenso informato.
  12. Principali anomalie ematologiche come conta piastrinica inferiore a 100.000/ul, ANC inferiore a 1000/ul.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche
Le cellule staminali autologhe saranno iniettate dopo il condizionamento
Biologico: Trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche
Le cellule staminali emopoietiche autologhe saranno iniettate dopo il condizionamento
Altri nomi:
  • Iniezione di cellule staminali autologhe
Sperimentale: Trapianto di cellule staminali allogeniche
Le cellule staminali allogeniche saranno iniettate dopo il condizionamento
Biologico: Trapianto di cellule staminali allogeniche
Le cellule staminali allogeniche saranno iniettate dopo il condizionamento

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Presenza di tossicità
Lasso di tempo: Per la durata della degenza ospedaliera (fino alla dimissione).
Verrà effettuata una valutazione giornaliera per quanto riguarda la tossicità da uno dei ricercatori del protocollo. I criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute saranno utilizzati per classificare tutte le tossicità non ematologiche. Gradi di tossicità come segue: 1 = Lieve; 2 = Moderato; 3 = Grave e indesiderabile; 4 = pericolo di vita o invalidante; 5 = Morte
Per la durata della degenza ospedaliera (fino alla dimissione).
Sopravvivenza
Lasso di tempo: I partecipanti devono essere seguiti a 6 mesi e poi annualmente fino a 5 anni
Il paziente non è morto.
I partecipanti devono essere seguiti a 6 mesi e poi annualmente fino a 5 anni
Tempo alla progressione della malattia
Lasso di tempo: I partecipanti devono essere seguiti a 6 mesi e poi annualmente fino a 5 anni
Sintomi di peggioramento, studi di funzionalità polmonare, funzionalità cardiaca e aritmia, comprese valutazioni ECG e sintomi neurologici.
I partecipanti devono essere seguiti a 6 mesi e poi annualmente fino a 5 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Northwestern University

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 dicembre 2003

Completamento primario (Effettivo)

1 agosto 2015

Completamento dello studio (Effettivo)

1 agosto 2015

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

24 gennaio 2006

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

24 gennaio 2006

Primo Inserito (Stima)

26 gennaio 2006

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

31 agosto 2018

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

3 agosto 2018

Ultimo verificato

1 agosto 2018

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • NU FDA SARC.2003

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

Indeciso

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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