Wsparcie hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z oporną na leczenie sarkoidozą

Metoda zbierania komórek macierzystych

Opierając się na doświadczeniach z badań pilotażowych, obecny protokół będzie mobilizował komórki macierzyste za pomocą czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i pobierał komórki macierzyste przez aferezę, a następnie pobieranie szpiku kostnego odbywało się tylko w razie potrzeby w celu uzupełnienia komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC). W oparciu o doświadczenia z zaostrzeniami autoimmunologicznymi u pacjentów otrzymujących sam G-CSF w celu mobilizacji, pacjenci będą mobilizowani cyklofosfamidem 2,0 g/m2 i G-CSF 10 μg/kg.

Cyklofosfamid

Cyklofosfamid (CY) jest substancją czynną u pacjentów z wieloma różnymi nowotworami złośliwymi. Jest często stosowany w terapii nowotworów układu limfatycznego i ma silne działanie immunosupresyjne. Jest często stosowany jako środek cytotoksyczny i immunosupresyjny u pacjentów poddawanych przeszczepom szpiku oraz w leczeniu pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Jest środkiem alkilującym, który wymaga metabolizmu w wątrobie do aktywnych metabolitów, iperytu fosforoamidowego i akroleiny. Te aktywne metabolity reagują z grupami nukleofilowymi. Jest dostępny w postaci preparatu doustnego lub dożylnego. Biodostępność wynosi 90% po podaniu doustnym. Okres półtrwania związku macierzystego wynosi 5,3 godziny u dorosłych, a okres półtrwania głównego metabolitu iperytu fosforoamidowego wynosi 8,5 godziny. Zaburzenia czynności wątroby lub nerek prowadzą do wydłużenia okresu półtrwania w surowicy. CY podaje się dożylnie w dawce 60 mg/kg przez 2 kolejne dni (należy stosować skorygowaną idealną masę ciała, jeśli rzeczywista masa ciała pacjenta jest większa niż 100% idealnej masy ciała). Głównym działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę przy dużych dawkach jest martwica serca. Może wystąpić krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, w którym pośredniczy metabolit akroleiny. Można temu zapobiec poprzez jednoczesne podawanie MESNA lub irygację pęcherza moczowego. Inne godne uwagi działania niepożądane obejmują nudności, wymioty, łysienie, mielosupresję i SIADH. Więcej informacji na temat podawania, toksyczności i powikłań można znaleźć w podręcznikach instytucji.

Królicza globulina antytymocytowa (ATG)

Pochodząca z królika globulina przeciw ludzkim tymocytom (ATG) jest preparatem gamma globuliny otrzymywanym z hiperimmunizowanej surowicy królików immunizowanych ludzkimi tymocytami. ATG stosowano głównie w schematach immunosupresyjnych przeszczepów narządów miąższowych. ATG jest środkiem immunosupresyjnym swoistym głównie dla limfocytów. Zawiera przeciwciała specyficzne dla antygenów powszechnie występujących na powierzchni limfocytów T. Po związaniu się z tymi cząsteczkami powierzchniowymi, ATG promuje wyczerpywanie się limfocytów T z krążenia poprzez mechanizmy, które obejmują opsonizację i cytotoksyczność komórkową wspomaganą przez dopełniacz, zależną od przeciwciał. Okres półtrwania w osoczu wynosi od 1,5 do 12 dni. ATG podaje się dożylnie w dawce 0,5 mg/kg masy ciała biorcy w dniu -6 iw dawce 1,0 mg/kg masy ciała biorcy w dniach -5 do -1. W przeciwieństwie do ATG koni, ATG królika nie wymaga testu skórnego przed infuzją w celu sprawdzenia nadwrażliwości. Metyloprednizolon 250 mg (dawka dostosowana do stanu pacjenta) będzie podany przed każdą dawką ATG. Lekarz prowadzący może podać dodatkowe leki, takie jak difenhydramina. Chociaż rzadko, główną toksycznością jest anafilaksja; mogą wystąpić dreszcze, gorączka, świąd lub choroba posurowicza.

Fludarabina

Fosforan fludarabiny jest szybko defosforylowany do 2-fluoro-ara-A, a następnie fosforylowany wewnątrzkomórkowo przez kinazę dezoksycytydynową do aktywnego trifosforanu, 2-fluoro-ara-ATP. Wydaje się, że ten metabolit działa poprzez hamowanie polimerazy DNA alfa, reduktazy rybonukleotydowej i prymazy DNA, hamując w ten sposób syntezę DNA. Mechanizm działania tego antymetabolitu nie jest do końca scharakteryzowany i może być wieloaspektowy.

Badania fazy I u ludzi wykazały, że fosforan fludarabiny jest szybko przekształcany w aktywny metabolit, 2-fluoro-ara-A, w ciągu kilku minut po infuzji dożylnej. W związku z tym kliniczne badania farmakologiczne koncentrowały się na farmakokinetyce 2-fluoro-ara-A. Po podaniu pacjentom z rakiem pięciu dawek dziennych wynoszących 25 mg 2-fluoro-ara-AMP/m2 w ciągu 30 minut stężenie 2-fluoro-ara-A wykazuje umiarkowaną akumulację. Podczas 5-dniowego schematu leczenia minimalne stężenia 2-fluoro-ara-A w osoczu wzrosły około dwukrotnie. Okres półtrwania 2-fluoro-ara-A w końcowej fazie eliminacji oszacowano na około 20 godzin. In vitro stopień wiązania fludarabiny z białkami osocza wynosił od 19% do 29%.

KAMPA

Campath-1H jest humanizowanym białkiem fuzyjnym skierowanym przeciwko antygenowi CD52, który ulega ekspresji na wszystkich limfocytach, monocytach i makrofagach. Ma bardzo silne właściwości immunosupresyjne i jest skuteczny w zapobieganiu chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi. 30 mg/dobę preparatu CAMPATH będzie podawane dożylnie przez 2 godziny w dniach -4, -3 i -2. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są reakcje związane z infuzją gorączka, dreszcze, niedociśnienie, pokrzywka, nudności, wysypka, tachykardia, duszność), cytopenie (neutropenia, limfopenia, małopłytkowość, niedokrwistość) oraz zakażenia (viremia CMV, zakażenie CMV, inne zakażenia). W badaniach klinicznych częstość reakcji związanych z infuzją była największa w pierwszym tygodniu leczenia. Inne często zgłaszane działania niepożądane obejmują wymioty, ból brzucha, bezsenność i niepokój. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są cytopenie, reakcje związane z infuzją oraz immunosupresja/zakażenia. Około 30 minut przed podaniem leku Campath pacjent otrzyma inne leki (takie jak acetaminofen lub difenhydramina, podawane doustnie, a nie dożylnie), aby zmniejszyć skutki uboczne.