Unterstützung hämatopoetischer Stammzellen bei Patienten mit refraktärer Sarkoidose

Verfahren zum Ernten von Stammzellen

Basierend auf den Erfahrungen der Pilotstudien wird das aktuelle Protokoll Stammzellen mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) mobilisieren und Stammzellen durch Apherese sammeln, wobei eine anschließende Knochenmarkentnahme nur dann durchgeführt wird, wenn dies zur Ergänzung der peripheren Blutstammzellen erforderlich ist (PBSC). Basierend auf der Erfahrung mit Autoimmunschüben bei Patienten, die G-CSF allein zur Mobilisierung erhielten, werden die Patienten mit Cyclophosphamid 2,0 g/m2 und G-CSF 10 mcg/kg mobilisiert.

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid (CY) ist ein Wirkstoff bei Patienten mit einer Vielzahl von malignen Erkrankungen. Es wird häufig bei der Therapie lymphoider Malignome verwendet und hat eine starke immunsuppressive Wirkung. Es wird häufig als zytotoxisches und immunsuppressives Mittel bei Patienten eingesetzt, die sich einer Knochenmarktransplantation unterziehen, und zur Behandlung von Patienten mit Autoimmunerkrankungen. Es ist ein Alkylierungsmittel, das in der Leber zu den aktiven Metaboliten Phosphoramidlost und Acrolein verstoffwechselt werden muss. Diese aktiven Metaboliten reagieren mit nukleophilen Gruppen. Es ist als orale oder intravenöse Zubereitung erhältlich. Die Bioverfügbarkeit beträgt 90 % bei oraler Gabe. Die Halbwertszeit der Muttersubstanz beträgt bei Erwachsenen 5,3 Stunden und die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten Phosphoramid-Senf 8,5 Stunden. Eine Leber- oder Nierenfunktionsstörung führt zu einer verlängerten Halbwertszeit des Serums. CY wird intravenös in einer Dosierung von 60 mg/kg an jedem von 2 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht (verwenden Sie ein angepasstes ideales Körpergewicht, wenn das tatsächliche Körpergewicht des Patienten größer als 100 % des idealen Körpergewichts ist). Die wichtigste dosislimitierende Nebenwirkung bei hohen Dosen ist Herznekrose. Eine hämorrhagische Zystitis kann auftreten und wird durch den Acrolein-Metaboliten vermittelt. Dies kann durch gleichzeitige Gabe von MESNA oder Blasenspülung verhindert werden. Andere bemerkenswerte Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Alopezie, Myelosuppression und SIADH. Weitere Informationen zu Verabreichung, Toxizität und Komplikationen finden Sie in den institutionellen Handbüchern.

Aus Kaninchen stammendes Anti-Thymozyten-Globulin (ATG)

Aus Kaninchen gewonnenes Anti-Human-Thymozyten-Globulin (ATG) ist eine Gamma-Globulin-Zubereitung, die aus dem Hyperimmunserum von Kaninchen gewonnen wird, die mit menschlichen Thymozyten immunisiert wurden. ATG wurde vorherrschend in immunsuppressiven Schemata zur Transplantation fester Organe verwendet. ATG ist ein vorwiegend lymphozytenspezifisches Immunsuppressivum. Es enthält Antikörper, die spezifisch für die Antigene sind, die üblicherweise auf der Oberfläche von T-Zellen gefunden werden. Nach Bindung an diese Oberflächenmoleküle fördert ATG die Verarmung von T-Zellen aus dem Kreislauf durch Mechanismen, zu denen Opsonisierung und Komplement-unterstützte, Antikörper-abhängige, zellvermittelte Zytotoxizität gehören. Die Plasmahalbwertszeit liegt zwischen 1,5 und 12 Tagen. ATG wird intravenös in einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht des Empfängers am Tag –6 und in einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht des Empfängers an den Tagen –5 bis –1 verabreicht. Im Gegensatz zu Pferde-ATG erfordert Kaninchen-ATG keinen Hauttest vor der Infusion, um auf Überempfindlichkeit zu prüfen. Methylprednisolon 250 mg (Dosis angepasst an den Zustand des Patienten) wird vor jeder ATG-Dosis gegeben. Zusätzliche Medikamente wie Diphenhydramin können nach Ermessen des behandelnden Arztes verabreicht werden. Obwohl selten, ist die Haupttoxizität Anaphylaxie; Schüttelfrost, Fieber, Pruritus oder Serumkrankheit können auftreten.

Fludarabin

Fludarabinphosphat wird schnell zu 2-Fluor-ara-A dephosphoryliert und dann intrazellulär durch Desoxycytidinkinase zum aktiven Triphosphat 2-Fluor-ara-ATP phosphoryliert. Dieser Metabolit scheint durch Hemmung der DNA-Polymerase alpha, der Ribonukleotidreduktase und der DNA-Primase zu wirken, wodurch die DNA-Synthese gehemmt wird. Der Wirkungsmechanismus dieses Antimetaboliten ist nicht vollständig charakterisiert und kann viele Facetten haben.

Phase-I-Studien am Menschen haben gezeigt, dass Fludarabinphosphat innerhalb von Minuten nach intravenöser Infusion schnell in den aktiven Metaboliten 2-Fluorara-A umgewandelt wird. Folglich konzentrierten sich klinische pharmakologische Studien auf die Pharmakokinetik von 2-Fluor-ara-A. Nach den fünf täglichen Dosen von 25 mg 2-Fluor-ara-AMP/m2 an Krebspatienten, die über 30 Minuten infundiert wurden, zeigen die 2-Fluor-ara-A-Konzentrationen eine mäßige Akkumulation. Während eines 5-tägigen Behandlungsplans stiegen die Talspiegel von 2-Fluor-ara-A im Plasma um einen Faktor von etwa 2 an. Die terminale Halbwertszeit von 2-Fluor-ara-A wurde auf etwa 20 Stunden geschätzt. In vitro lag die Plasmaproteinbindung von Fludarabin zwischen 19 % und 29 %.

KAMPF

Campath-1H ist ein humanisiertes Fusionsprotein, das gegen das CD52-Antigen gerichtet ist, das auf allen Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen exprimiert wird. Es hat eine sehr starke immunsuppressive Eigenschaft und ist zur Prävention der Graft-versus-Host-Krankheit wirksam. An den Tagen -4, -3 und -2 werden 30 mg/Tag CAMPATH intravenös über 2 Stunden verabreicht. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Infusionsreaktionen Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Urtikaria, Übelkeit, Hautausschlag, Tachykardie, Dyspnoe), Zytopenien (Neutropenie, Lymphopenie, Thrombozytopenie, Anämie) und Infektionen (CMV-Virämie, CMV-Infektion, andere Infektionen). In klinischen Studien war die Häufigkeit von Infusionsreaktionen in der ersten Behandlungswoche am höchsten. Andere häufig berichtete Nebenwirkungen sind Erbrechen, Bauchschmerzen, Schlaflosigkeit und Angstzustände. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind Zytopenien, Infusionsreaktionen und Immunsuppression/Infektionen. Etwa 30 Minuten, bevor der Patient Campath erhält, erhält er/sie andere Medikamente (z. B. Paracetamol oder Diphenhydramin, oral verabreicht, nicht intravenös), um die Nebenwirkungen zu reduzieren.