Hæmatopoietisk stamcellestøtte hos patienter med refraktær sarkoidose

Metode til høst af stamceller

Baseret på erfaringerne fra pilotundersøgelserne vil den nuværende protokol mobilisere stamceller med granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) og opsamle stamceller ved aferese, med efterfølgende knoglemarvshøst kun udført, hvis det er nødvendigt for at supplere de perifere blodstamceller (PBSC). Baseret på erfaring med autoimmune opblussen hos patienter, der får G-CSF alene til mobilisering, vil patienter blive mobiliseret med cyclophosphamid 2,0 g/m2 og G-CSF 10 mcg/kg.

Cyclofosfamid

Cyclophosphamid (CY) er et aktivt middel hos patienter med en lang række maligne sygdomme. Det bruges ofte til behandling af lymfoide maligniteter og har kraftig immunsuppressiv aktivitet. Det bruges ofte som et cytotoksisk og immunsuppressivt middel hos patienter, der gennemgår marvtransplantationer, og som behandling for patienter med autoimmune sygdomme. Det er et alkyleringsmiddel, der kræver levermetabolisme til de aktive metabolitter, phosphoramidsennep og acrolein. Disse aktive metabolitter reagerer med nukleofile grupper. Det er tilgængeligt som et oralt eller intravenøst ​​præparat. Biotilgængeligheden er 90%, når den gives oralt. Halveringstiden for moderstoffet er 5,3 timer hos voksne, og halveringstiden for hovedmetabolitten phosphoramidsennep er 8,5 timer. Lever- eller nyredysfunktion vil føre til forlænget serumhalveringstid. CY indgives intravenøst ​​i en dosis på 60 mg/kg på hver af 2 på hinanden følgende dage (anvend justeret ideel kropsvægt, hvis patientens faktiske kropsvægt er større end 100 % ideel kropsvægt). Den største dosisbegrænsende bivirkning ved høje doser er hjertenekrose. Hæmoragisk blærebetændelse kan forekomme og medieres af acroleinmetabolitten. Dette kan forhindres ved samtidig administration af MESNA eller blæreskylning. Andre bemærkelsesværdige bivirkninger omfatter kvalme, opkastning, alopeci, myelosuppression og SIADH. Se institutionelle manualer for mere information om administration, toksicitet og komplikationer.

Kanin-afledt anti-thymocyt globulin (ATG)

Kanin-afledt anti-humant thymocytglobulin (ATG) er et gammaglobulinpræparat opnået fra hyperimmunserum fra kaniner immuniseret med humane thymocytter. ATG er overvejende blevet brugt i immunsuppressive regimer til faste organtransplantationer. ATG er et overvejende lymfocytspecifikt immunsuppressivt middel. Det indeholder antistoffer, der er specifikke for de antigener, der almindeligvis findes på overfladen af ​​T-celler. Efter binding til disse overflademolekyler fremmer ATG udtømningen af ​​T-celler fra cirkulationen gennem mekanismer, som omfatter opsonisering og komplement-assisteret, antistofafhængig, cellemedieret cytotoksicitet. Plasmahalveringstiden varierer fra 1,5 til 12 dage. ATG indgives intravenøst ​​i en dosis på 0,5 mg/kg recipientkropsvægt på dag -6 og i en dosis på 1,0 mg/kg recipientlegemsvægt på dag -5 til -1. I modsætning til heste-ATG kræver kanin-ATG ikke en hudtest før infusion for at kontrollere for overfølsomhed. Methylprednisolon 250 mg (dosis justeret baseret på patientens tilstand) vil blive givet før hver dosis ATG. Yderligere medicin såsom diphenhydramin kan gives efter den behandlende læges skøn. Selvom det er sjældent, er den største toksicitet anafylaksi; kulderystelser, feber, kløe eller serumsyge kan forekomme.

Fludarabin

Fludarabinphosphat dephosphoryleres hurtigt til 2-fluor-ara-A og fosforyleres derefter intracellulært af deoxycytidinkinase til det aktive triphosphat, 2-fluor-ara-ATP. Denne metabolit ser ud til at virke ved at hæmme DNA-polymerase alfa, ribonukleotidreduktase og DNA-primase og dermed hæmme DNA-syntesen. Virkningsmekanismen for denne antimetabolit er ikke fuldstændig karakteriseret og kan være mangesidet.

Fase I undersøgelser på mennesker har vist, at fludarabinphosphat hurtigt omdannes til den aktive metabolit, 2-fluoro-ara-A, inden for få minutter efter intravenøs infusion. Som følge heraf har kliniske farmakologiske undersøgelser fokuseret på 2-fluor-ara-A farmakokinetik. Efter de fem daglige doser på 25 mg 2-fluor-ara-AMP/m2 til cancerpatienter infunderet over 30 minutter, viser 2-fluor-ara-A-koncentrationerne en moderat akkumulering. I løbet af en 5-dages behandlingsplan steg 2-fluor-ara-A plasma-dalniveauerne med en faktor på ca. 2. Den terminale halveringstid for 2-fluor-ara-A blev estimeret til ca. 20 timer. In vitro varierede plasmaproteinbindingen af ​​fludarabin mellem 19 % og 29 %.

KAMPAT

Campath-1H er et humaniseret fusionsprotein, der er rettet mod CD52-antigen, der udtrykkes på alle lymfocytter, monocytter og makrofager. Det har en meget potent immunsuppressiv egenskab og er effektiv til forebyggelse af graft-versus-host-sygdom. 30 mg/dag CAMPATH vil blive givet intravenøst ​​over 2 timer på dag -4, -3 og -2. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er infusionsreaktioner feber, kulderystelser, hypotension, nældefeber, kvalme, udslæt, takykardi, dyspnø), cytopenier (neutropeni, lymfopeni, trombocytopeni, anæmi) og infektioner (CMV-viræmi, CMV-infektion, andre infektioner). I kliniske forsøg var hyppigheden af ​​infusionsreaktioner højest i den første uge af behandlingen. Andre almindeligt rapporterede bivirkninger omfatter opkastning, mavesmerter, søvnløshed og angst. De mest almindeligt rapporterede alvorlige bivirkninger er cytopenier, infusionsreaktioner og immunsuppression/infektioner. Cirka 30 minutter før patienten får Campath, vil han/hun få anden medicin (såsom acetaminophen eller diphenhydramin, givet oralt, ikke IV) for at hjælpe med at reducere bivirkninger.