Acetylkarnitin a citlivost na inzulín

Snížená citlivost na inzulín (např. inzulinová rezistence) je charakteristickým znakem a hlavním patogenním faktorem diabetu 2. typu. Diabetes často souvisí s arteriální hypertenzí, obezitou, poruchou glukózové tolerance, dyslipidémií, koagulačními abnormalitami, albuminurií a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, které se nazývá metabolický syndrom. Snížení inzulinové rezistence může zlepšit metabolický syndrom, z dlouhodobého hlediska snížit nástup klinického diabetu a výskyt závažných kardiovaskulárních a renálních komplikací. V přítomnosti inzulínové rezistence dochází ke změně normálního signálu do tukové tkáně s následným snížením absorpce a využití glukózy. U jedinců se zvýšenou tukovou hmotou, zejména viscerální, byl prokázán vliv několika faktorů, jako je tumorální nekrotizující faktor alfa (TNF alfa) a mastné volné kyseliny (FFA), na periferní aktivitu inzulínu. TNF alfa, klíčový modulátor v metabolismu tuků, má přímou roli v inzulinem zprostředkované homeostáze glukózy a mastných kyselin, reguluje účinek lipoproteinových lipáz a přenašečů mastných kyselin ovlivňujících syntézu CoA a produkci leptinu, který nakonec inhibuje sekreci inzulínu pankreatem. beta buňky. Zvýšení cirkulující koncentrace mastných kyselin v důsledku absence potlačení lipolýzy v důsledku inaktivity inzulínu přispívá k periferní a jaterní inzulínové rezistenci. Koreluje také se stavem aktivního zánětu, který je spojen s vyšším výskytem aterosklerózy a kardiovaskulárním rizikem, typickým pro diabetes.

Ukázalo se, že v metabolismu glukózy hrají roli další faktory, jako je adiponektin a rezistin. Adiponektin, protein produkovaný adipocyty, má dobře známé protizánětlivé a antiaterogenní účinky a předpokládá se, že zlepšuje citlivost na inzulín prostřednictvím zlepšení metabolismu sacharidů a lipidů. Na rozdíl od toho se zdá, že rezistin indukuje inzulínovou rezistenci a sníženou glukózovou toleranci. Zlepšení metabolického syndromu prostřednictvím zvýšení inzulínové senzitivity a korekce korelovaného metabolismu lipidů a sacharidů tak může hrát primární roli v prevenci diabetu 2. typu a z dlouhodobého hlediska může snížit mikro- a makro- cévní komplikace. Velké prospektivní studie nám pomohou porozumět buněčným mechanismům zapojeným do metabolického syndromu a mohou být užitečné pro identifikaci nových terapeutických cílů zaměřených na snížení inzulinové rezistence. Karnitin se podílí na metabolismu lipidů a sacharidů a acetyl-L-karnitin (ALC) může zvýšit využití glukózy u pacientů s diabetem 2. typu, což může vést k obnovení aktivity glykogensyntázy. ALC je mitochondriální nosič acylových skupin, který se přímo i nepřímo podílí na metabolismu sacharidů, působí na mastné kyseliny a na oxidaci glukózy na pyruvátdehydrogenázu (PDH). PDH je tvořen enzymatickým komplexem (PDC), který katalyzuje nevratnou reakci při oxidaci sacharidů, a je řízen fosforylačním-defosforylačním cyklem, ve kterém pyruvátdehydrogenáza kináza používá ATP k fosforylaci PDH, což způsobuje její inaktivaci, a pyruvátdehydrogenáza fosfatáza PDH defosforyluje jeho deaktivace. Kináza je aktivována zvýšeným poměrem intramitochondriální acetylCoA/CoA, jak můžeme vidět v podmínkách vysokých hladin mastných kyselin. Následné snížení aktivity PDC dramaticky snižuje oxidaci glukózy. Karnitin se podílí na transesterifikaci za vzniku acetylkarnitinu. Záchytem acylových skupin snižuje poměr acetylCoA/CoA, čímž nepřímo stimuluje aktivitu PDC a podporuje oxidaci pyruvátu a glukózy. Acetylkarnitin lze tedy považovat za modulátor využití substrátů v buňkách s důsledky v metabolismu jak lipidů, tak sacharidů. Několik studií prokázalo, že karnitin přispívá ke zlepšení citlivosti na inzulín a využití glukózy jak u zdravých jedinců, tak u diabetiků 2. typu. Je tedy zajímavé potvrdit hypotézu, že acetylkarnitin může zlepšit inzulínovou senzitivitu u pacientů s rizikem diabetu 2. typu a ověřit, zda toto zlepšení souvisí s dalšími složkami metabolického syndromu.

Primární cíl Vyhodnotit citlivost na inzulín (např. Míra likvidace glukózy během euglykemického hyperinzulinemického clampu) u 40 pacientů s normální ranní glykémií nalačno a zvýšeným rizikem diabetes mellitus 2. typu.

Sekundární cíle

• Vyhodnotit účinky léku na systolický/diastolický krevní tlak vsedě, lipidový profil, ranní glykémii nalačno a postprandiální glukózu.
• Posoudit korelaci mezi citlivostí na inzulín a sérovými zánětlivými markery (rychlost sedimentace erytrocytů, C-reaktivní protein) a hladinami inzulínu, leptinu a adiponektinu
• K posouzení snášenlivosti léčby

Návrh studie Půjde o sekvenční a longitudinální studii.

Potenciálně způsobilí pacienti budou mít základní hodnocení následujících parametrů:

Klinický systolický/diastolický krevní tlak, Srdeční frekvence, Tělesná hmotnost (BW), B.M.I., Celková tělesná voda (TBW)*, Hmotnost bez tuku (FFM) **, Hmotnost tuku (FM) *** Metabolická ranní glykémie nalačno; orální glukózový toleranční test Inzulin, leptin, hladina adiponektinu Lipidový profil Celkový, VLDL a HDL cholesterol, celkové triglyceridy, Apolipoprotein A a B Zánětlivé markery Míra sedimentace erytrocytů, C-reaktivní protein a plazmatický TNF alfa Pacienti splňující kritéria pro zařazení/vyloučení budou mít svá citlivost na inzulín hodnocená euglykemickou hyperinzulinemickou svorkou a vstoupí do šestiměsíčního léčebného období s acetylkarnitinem 2 g/den. Na konci léčebného období a 2 měsíce po vysazení léčby budou poté vyhodnoceny všechny základní parametry, včetně citlivosti na inzulín. Po celou dobu studie nebudou zaváděny žádné změny v dietě ani v souběžné léčbě (zejména diuretiky, ACE inhibitory, antagonisty receptoru angiotensinu II, dihydro a non-dihydro blokátory kalciových kanálů, statiny).

* Vypočteno podle Humeova a Weyersova vzorce: TBW u mužů = (0,2968 x hmotnost v kg) + (0,1948 x výška v cm) - 14,0129 TBW u žen = (0,1838 x hmotnost v kg) + (0,3446 x výška v cm) - 35,2701

** FFM = TBW/0,73

*** FM = BW - FFM