Acetylcarnitin og insulinfølsomhed

Nedsat insulinfølsomhed (f. insulinresistens) er et kendetegn og en væsentlig patogen faktor for type 2-diabetes. Diabetes er ofte relateret til en klynge af arteriel hypertension, fedme, nedsat glukosetolerance, dyslipidæmi, koagulationsabnormiteter, albuminuri og øget kardiovaskulær risiko, som kaldes metabolisk syndrom. En reduktion af insulinresistens kan forbedre metabolisk syndrom, hvilket på lang sigt mindsker indtræden af ​​klinisk diabetes og forekomsten af ​​vigtige kardiovaskulære og renale komplikationer. Ved tilstedeværelse af insulinresistens ændres det normale signal til fedtvævet med en deraf følgende reduktion af absorption og brug af glucose. Hos forsøgspersoner med øget fedtmasse, hovedsageligt visceral, er det blevet vist indflydelsen af ​​flere faktorer, såsom tumoral nekrose faktor alfa (TNF alfa) og fedtfrie syrer (FFA), på insulinets perifere aktivitet. TNF alfa, en nøglemodulator i fedtmetabolisme, har en direkte rolle på insulinmedieret homeostase af glukose og fedtsyrer, regulerer virkningen af ​​lipoproteinlipaser og fedtsyrebærere, der påvirker CoA-syntese og leptinproduktion, som endelig hæmmer insulinsekretion i bugspytkirtlen. beta-celler. Forøgelse af cirkulerende koncentration af fedtsyrer på grund af fraværet af suppression af lipolyse på grund af insulininaktivitet bidrager til perifer og hepatisk insulinresistens. Det er også korreleret med en tilstand af aktiv inflammation, som er forbundet med en højere forekomst af åreforkalkning og kardiovaskulær risiko, typisk for diabetes.

Andre faktorer, såsom adiponectin og resistin, viste sig at have en rolle i glukosemetabolismen. Adiponectin, et protein produceret af adipocytter, har velkendte anti-inflammatoriske og anti-aterogene virkninger, og det postuleres at forbedre insulinfølsomheden gennem forbedring af kulhydrater og lipidmetabolisme. I modsætning hertil ser resistin ud til at inducere insulinresistens og nedsat glukosetolerance. Således kan forbedringen af ​​metabolisk syndrom, ved hjælp af en øgning af insulinfølsomhed og korrektion af korreleret lipider og kulhydratmetabolisme spille en primær rolle i forebyggelsen af ​​type 2-diabetes og på længere sigt reducere mikro- og makro- vaskulære komplikationer. Store prospektive forsøg vil hjælpe os med at forstå cellulære mekanismer involveret i metabolisk syndrom og kan være nyttige til at identificere nye terapeutiske mål, der sigter mod at reducere insulinresistens. Carnitin er involveret i lipider og kulhydratmetabolisme, og acetyl-L-carnitin (ALC) kan øge glucoseudnyttelsen hos type 2-diabetespatienter, hvilket muligvis genopretter glykogensyntaseaktiviteten. ALC er en mitokondriel bærer af acylgrupper, som direkte og indirekte deltager i kulhydratmetabolismen, som virker på fedtsyrer og på glucoseoxidation på pyruvatdehydrogenase (PDH). PDH dannes af et enzymatisk kompleks (PDC), som katalyserer en irreversibel reaktion i kulhydratoxidation, og det styres af en phosphorylerings-dephosphoryleringscyklus, hvor Pyruvate Dehydrogenase Kinase bruger ATP til at fosforylere PDH, hvilket forårsager dets inaktivering, og pyruphosphosphase dehydrogenase PDH. inaktivere den. Kinase aktiveres af et øget forhold mellem intramitochondrial acetylCoA/CoA, som vi kan se under forhold med høje fedtsyreniveauer. Den deraf følgende reduktion af PDC-aktivitet reducerer glukoseoxidationen dramatisk. Carnitin deltager i trans-esterificering og danner acetylcarnitin. Ved at fange acylgrupper nedsætter det forholdet acetylCoA/CoA, hvilket indirekte stimulerer PDC-aktivitet og fremmer pyruvatoxidation og glucose. Acetylcarnitin kan således betragtes som en modulator af substratanvendelse i celler, med konsekvenser i metabolismen af ​​både lipider og kulhydrater. Adskillige undersøgelser viste, at carnitin bidrager til forbedring af insulinfølsomhed og glukoseudnyttelse hos både raske forsøgspersoner og type 2 diabetikere. Det er derfor interessant at bekræfte hypotesen om, at acetylcarnitin kan forbedre insulinfølsomheden hos patienter med risiko for type 2-diabetes og verificere, om denne forbedring er forbundet med andre komponenter af metabolisk syndrom.

Primært formål At evaluere insulinfølsomhed (f.eks. Glukosebortskaffelseshastighed under en euglykæmisk hyperinsulinemisk klemme) hos 40 patienter med normal fastende glukose om morgenen og øget risiko for type 2 diabetes mellitus.

Sekundære mål

• For at evaluere lægemiddeleffekter på siddende systolisk/diastolisk blodtryk, lipidprofil, fastende morgenglukose og postprandial glukose.
• At vurdere sammenhængen mellem insulinfølsomhed og serum inflammatoriske markører (erythrocytesedimentationshastighed, C-reaktivt protein) og insulin, leptin og adiponectin niveauer
• For at vurdere behandlingstolerabilitet

Design af undersøgelsen Dette vil være en sekventiel og longitudinel undersøgelse.

Potentielt kvalificerede patienter vil have en baseline-evaluering af følgende parametre:

Klinisk systolisk/diastolisk blodtryk, Hjertefrekvens, Kropsvægt (BW), B.M.I., Total kropsvand (TBW)*, Fedtfri masse (FFM) **, Fedtmasse (FM) *** Metabolisk Fastende morgenblodsukker; oral glukosetolerancetest Insulin, leptin, adiponectin niveau Lipidprofil Total, VLDL og HDL kolesterol, totale triglycerider, Apolipoprotein A og B Inflammatoriske markører Erytrocytsedimentationshastighed, C-reaktivt protein og plasma TNF alfa Patienter, der opfylder inklusions-/eksklusionskriterierne vil have deres insulinfølsomhed vurderet af en euglykæmisk hyperinsulinemisk klemme og vil gå ind i en seks måneders behandlingsperiode med Acetylcarnitin 2 g/dag. Ved afslutningen af ​​behandlingsperioden og 2 måneder efter behandlingens seponering vil alle baseline-parametre, inklusive insulinfølsomhed, derefter blive evalueret. Ingen ændringer i kosten og i samtidig behandling (især med diuretika, ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister, dihydro- og non-dihydro-calciumkanalblokkere, statiner) vil blive introduceret i hele undersøgelsesperioden.

* Beregnet ved Hume og Weyers formlen: TBW hos mænd = (0,2968 x vægt i kg) + (0,1948 x højde i cm) - 14,0129 TBW hos kvinder = (0,1838 x vægt i kg) + (0,3446 x højde i cm) - 35,2701

** FFM = TBW/0,73

*** FM = BW - FFM