Acetylcarnitin und Insulinsensitivität

Verminderte Insulinsensitivität (z. Insulinresistenz) ist ein Kennzeichen und ein wichtiger pathogener Faktor von Typ-2-Diabetes. Diabetes ist häufig mit einem Cluster aus arterieller Hypertonie, Fettleibigkeit, beeinträchtigter Glukosetoleranz, Dyslipidämie, Gerinnungsanomalien, Albuminurie und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden, das als metabolisches Syndrom bezeichnet wird. Eine Verringerung der Insulinresistenz kann das metabolische Syndrom verbessern und langfristig das Auftreten von klinischem Diabetes und das Auftreten wichtiger kardiovaskulärer und renaler Komplikationen verringern. Bei Vorhandensein einer Insulinresistenz wird das normale Signal an das Fettgewebe mit einer daraus resultierenden Verringerung der Absorption und Verwendung von Glukose verändert. Bei Personen mit erhöhter Fettmasse, hauptsächlich viszeral, wurde der Einfluss mehrerer Faktoren, wie Tumornekrosefaktor alfa (TNF alfa) und freie Fettsäuren (FFAs), auf die periphere Aktivität des Insulins gezeigt. TNF alfa, ein wichtiger Modulator im Fettstoffwechsel, spielt eine direkte Rolle bei der insulinvermittelten Homöostase von Glukose und Fettsäuren, indem es die Wirkung von Lipoproteinlipasen und Fettsäureträgern reguliert, die die CoA-Synthese und die Leptinproduktion beeinflussen, was schließlich die Insulinsekretion durch die Bauchspeicheldrüse hemmt Beta-Zellen. Die Erhöhung der zirkulierenden Konzentration von Fettsäuren aufgrund der fehlenden Unterdrückung der Lipolyse aufgrund von Insulininaktivität trägt zur peripheren und hepatischen Insulinresistenz bei. Es korreliert auch mit einem Zustand aktiver Entzündung, der mit einem höheren Auftreten von Atherosklerose und einem für Diabetes typischen kardiovaskulären Risiko verbunden ist.

Andere Faktoren, wie Adiponectin und Resistin, spielten eine Rolle im Glukosestoffwechsel. Adiponectin, ein Protein, das von Adipozyten produziert wird, hat wohlbekannte entzündungshemmende und antiatherogene Wirkungen, und es wird postuliert, dass es die Insulinsensitivität durch die Verbesserung des Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsels verbessert. Im Gegensatz dazu scheint Resistin eine Insulinresistenz und eine verringerte Glukosetoleranz zu induzieren. Daher kann die Verbesserung des metabolischen Syndroms durch eine Erhöhung der Insulinsensitivität und die Korrektur des korrelierten Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsels eine primäre Rolle bei der Prävention von Typ-2-Diabetes spielen und langfristig Mikro- und Makro- Gefäßkomplikationen. Große prospektive Studien werden uns helfen, die zellulären Mechanismen zu verstehen, die am metabolischen Syndrom beteiligt sind, und können nützlich sein, um neue therapeutische Ziele zu identifizieren, die darauf abzielen, die Insulinresistenz zu reduzieren. Carnitin ist am Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel beteiligt, und Acetyl-L-Carnitin (ALC) kann die Glukoseverwertung bei Typ-2-Diabetikern erhöhen und möglicherweise die Glykogensynthaseaktivität wiederherstellen. ALC ist ein mitochondrialer Träger acylischer Gruppen, der direkt und indirekt am Kohlenhydratstoffwechsel beteiligt ist, indem es auf Fettsäuren und auf die Glukoseoxidation durch Pyruvatdehydrogenase (PDH) einwirkt. PDH wird durch einen enzymatischen Komplex (PDC) gebildet, der eine irreversible Reaktion bei der Kohlenhydratoxidation katalysiert, und wird durch einen Phosphorylierungs-Dephosphorylierungs-Zyklus kontrolliert, in dem Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase ATP verwendet, um PDH zu phosphorylieren, wodurch dessen Inaktivierung verursacht wird, und Pyruvat-Dehydrogenase-Phosphatase PDH dephosphoryliert es zu deaktivieren. Kinase wird durch ein erhöhtes Verhältnis von intramitochondrialem AcetylCoA/CoA aktiviert, wie wir bei Zuständen mit hohem Fettsäurespiegel sehen können. Die daraus resultierende Verringerung der PDC-Aktivität verringert die Glukoseoxidation dramatisch. Carnitin nimmt an der Umesterung teil und bildet Acetylcarnitin. Durch das Einfangen von Acylgruppen verringert es das AcetylCoA/CoA-Verhältnis, stimuliert indirekt die PDC-Aktivität und begünstigt die Oxidation von Pyruvat und Glucose. Somit kann Acetylcarnitin als Modulator der Substratverwertung in Zellen angesehen werden, mit Folgen für den Metabolismus von sowohl Lipiden als auch Kohlenhydraten. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Carnitin sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Typ-2-Diabetikern zur Verbesserung der Insulinsensitivität und Glukoseverwertung beiträgt. Daher ist es interessant, die Hypothese zu bestätigen, dass Acetylcarnitin die Insulinsensitivität bei Patienten mit einem Risiko für Typ-2-Diabetes verbessern kann, und zu überprüfen, ob diese Verbesserung mit anderen Komponenten des metabolischen Syndroms assoziiert ist.

Primäres Ziel Beurteilung der Insulinsensitivität (z. Glukoseverwertungsrate während einer euglykämischen hyperinsulinämischen Klemme) bei 40 Patienten mit normalem morgendlichem Nüchternblutzucker und erhöhtem Risiko für Typ-2-Diabetes mellitus.

Sekundäre Ziele

• Bewertung der Arzneimittelwirkungen auf den systolischen/diastolischen Blutdruck im Sitzen, das Lipidprofil, die morgendliche Nüchternglukose und die postprandiale Glukose.
• Bewertung der Korrelation zwischen Insulinsensitivität und Serum-Entzündungsmarkern (Erythrozyten-Sedimentationsrate, C-reaktives Protein) und Insulin-, Leptin- und Adiponektinspiegeln
• Um die Verträglichkeit der Behandlung zu beurteilen

Design der Studie Es handelt sich um eine sequentielle Längsschnittstudie.

Potenziell in Frage kommende Patienten erhalten eine Ausgangsbewertung der folgenden Parameter:

Klinischer systolischer/diastolischer Blutdruck, Herzfrequenz, Körpergewicht (BW), B.M.I., Gesamtkörperwasser (TBW)*, Fettfreie Masse (FFM) **, Fettmasse (FM) *** Metabolischer Nüchtern-Morgenblutzucker; oraler Glukosetoleranztest Insulin-, Leptin-, Adiponektinspiegel Lipidprofil Gesamt-, VLDL- und HDL-Cholesterin, Gesamttriglyceride, Apolipoprotein A und B Entzündungsmarker Sedimentationsrate der Erythrozyten, C-reaktives Protein und Plasma-TNF alfa Insulinsensitivität, die durch eine euglykämische hyperinsulinämische Klemme bewertet wird, und wird in einen sechsmonatigen Behandlungszeitraum mit Acetylcarnitin 2 g/Tag eintreten. Am Ende des Behandlungszeitraums und 2 Monate nach Absetzen der Behandlung werden dann alle Baseline-Parameter, einschließlich der Insulinsensitivität, bewertet. Während der gesamten Studiendauer werden keine Änderungen in der Ernährung und in Begleitbehandlungen (insbesondere mit Diuretika, ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Dihydro- und Nicht-Dihydro-Kalziumkanalblockern, Statinen) eingeführt.

* Berechnet nach der Formel von Hume und Weyers: TBW bei Männern = (0,2968 x Gewicht in kg) + (0,1948 x Größe in cm) - 14,0129 TBW bei Frauen = (0,1838 x Gewicht in kg) + (0,3446 x Größe in cm) - 35.2701

** FFM = TBW/0,73

*** FM = SW - FFM