Acetilcarnitina y sensibilidad a la insulina

Disminución de la sensibilidad a la insulina (p. resistencia a la insulina) es un sello distintivo y un importante factor patogénico de la diabetes tipo 2. La diabetes a menudo está relacionada con un conjunto de hipertensión arterial, obesidad, intolerancia a la glucosa, dislipidemia, anomalías de la coagulación, albuminuria y aumento del riesgo cardiovascular, lo que se denomina síndrome metabólico. Una reducción de la resistencia a la insulina puede mejorar el síndrome metabólico, disminuyendo a largo plazo la aparición de diabetes clínica y la incidencia de complicaciones cardiovasculares y renales importantes. En presencia de resistencia a la insulina se altera la señal normal al tejido adiposo con la consiguiente reducción de la absorción y utilización de la glucosa. En sujetos con masa grasa aumentada, principalmente visceral, se ha demostrado la influencia de varios factores, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) y los ácidos grasos libres (FFAs), sobre la actividad periférica de la insulina. El TNF alfa, un modulador clave en el metabolismo de las grasas, tiene un papel directo en la homeostasis de la glucosa y los ácidos grasos mediada por la insulina, regulando la acción de las lipoproteínas lipasas y los transportadores de ácidos grasos que influyen en la síntesis de CoA y la producción de leptina que, finalmente, inhibe la secreción de insulina por parte del páncreas. células beta. El aumento de la concentración circulante de ácidos grasos, debido a la ausencia de supresión de la lipólisis debido a la inactividad de la insulina, contribuye a la resistencia a la insulina periférica y hepática. También se correlaciona con una condición de inflamación activa, que se vincula con una mayor incidencia de aterosclerosis y riesgo cardiovascular, típico de la diabetes.

Otros factores, como la adiponectina y la resistina, demostraron tener un papel en el metabolismo de la glucosa. La adiponectina, una proteína producida por los adipocitos, tiene conocidas acciones antiinflamatorias y antiaterogénicas, y se postula que mejora la sensibilidad a la insulina a través de la mejora del metabolismo de carbohidratos y lípidos. Por el contrario, la resistina parece inducir resistencia a la insulina y disminución de la tolerancia a la glucosa. Por lo tanto, la mejora del síndrome metabólico, mediante un aumento de la sensibilidad a la insulina y la corrección del metabolismo de lípidos y carbohidratos correlacionados, puede desempeñar un papel principal en la prevención de la diabetes tipo 2 y, a largo plazo, puede disminuir la micro y macro- complicaciones vasculares. Grandes ensayos prospectivos nos ayudarán a comprender los mecanismos celulares involucrados en el síndrome metabólico y pueden ser útiles para identificar nuevos objetivos terapéuticos destinados a reducir la resistencia a la insulina. La carnitina participa en el metabolismo de los lípidos y los carbohidratos y la acetil-L-carnitina (ALC) puede aumentar la utilización de la glucosa en pacientes diabéticos tipo 2, posiblemente restaurando la actividad de la glucógeno sintasa. El ALC es un transportador mitocondrial de grupos acílicos, que participa directa e indirectamente en el metabolismo de los carbohidratos, actuando sobre los ácidos grasos y sobre la oxidación de la glucosa sobre la piruvato deshidrogenasa (PDH). La PDH está formada por un complejo enzimático (PDC) que cataliza una reacción irreversible en la oxidación de los carbohidratos, y está controlada por un ciclo de fosforilación-desfosforilación, en el que la piruvato deshidrogenasa quinasa utiliza ATP para fosforilar la PDH provocando su inactivación, y la piruvato deshidrogenasa fosfatasa desfosforila la PDH. inactivándolo. La quinasa se activa por un aumento de la relación acetilCoA/CoA intramitocondrial, como podemos ver en condiciones de niveles elevados de ácidos grasos. La consiguiente reducción de la actividad de PDC, disminuye drásticamente la oxidación de la glucosa. La carnitina participa en la transesterificación formando acetilcarnitina. Mediante la captación de grupos acílicos, disminuye la relación acetilCoA/CoA, estimulando indirectamente la actividad de la PDC y favoreciendo la oxidación del piruvato y de la glucosa. Así, la acetilcarnitina puede considerarse un modulador de la utilización de sustratos en las células, con consecuencias en el metabolismo tanto de los lípidos como de los carbohidratos. Varios estudios demostraron que la carnitina contribuye a mejorar la sensibilidad a la insulina y la utilización de la glucosa tanto en sujetos sanos como en diabéticos tipo 2. Por tanto, es interesante confirmar la hipótesis de que la acetilcarnitina puede mejorar la sensibilidad a la insulina en pacientes con riesgo de diabetes tipo 2 y comprobar si esta mejora está asociada a otros componentes del síndrome metabólico.

Objetivo principal Evaluar la sensibilidad a la insulina (p. Tasa de eliminación de glucosa durante un pinzamiento hiperinsulinémico euglucémico) en 40 pacientes con glucosa normal en ayunas por la mañana y mayor riesgo de diabetes mellitus tipo 2.

Objetivos secundarios

• Evaluar los efectos del fármaco sobre la presión arterial sistólica/diastólica en sedestación, el perfil de lípidos, la glucosa matinal en ayunas y la glucosa posprandial.
• Evaluar la correlación entre la sensibilidad a la insulina y los marcadores inflamatorios séricos (tasa de sedimentación globular, proteína C reactiva) y los niveles de insulina, leptina y adiponectina
• Para evaluar la tolerabilidad del tratamiento

Diseño del estudio Este será un estudio secuencial y longitudinal.

Los pacientes potencialmente elegibles tendrán una evaluación inicial de los siguientes parámetros:

Presión arterial sistólica/diastólica clínica, frecuencia cardíaca, peso corporal (BW), IMC, agua corporal total (TBW)*, masa libre de grasa (FFM) **, masa grasa (FM) *** Glucemia matinal metabólica en ayunas; prueba de tolerancia oral a la glucosa Nivel de insulina, leptina, adiponectina Perfil lipídico Colesterol total, VLDL y HDL, triglicéridos totales, Apolipoproteína A y B Marcadores inflamatorios Tasa de sedimentación globular, proteína C reactiva y TNF alfa plasmático Los pacientes que cumplan los criterios de inclusión/exclusión tendrán su sensibilidad a la insulina evaluada mediante un clamp hiperinsulinémico euglucémico y entrará en periodo de tratamiento de seis meses con Acetilcarnitina 2 g/día. Al final del período de tratamiento y 2 meses después de la suspensión del tratamiento, se evaluarán todos los parámetros basales, incluida la sensibilidad a la insulina. No se introducirán cambios en la dieta ni en los tratamientos concomitantes (en particular con diuréticos, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, bloqueadores de los canales de calcio dihidro y no dihidro, estatinas) durante todo el período del estudio.

* Calculado por la fórmula de Hume y Weyers: ACT en machos = (0,2968 x peso en kg) + (0,1948 x altura en cm) - 14,0129 ACT en hembras = (0,1838 x peso en kg) + (0,3446 x altura en cm) - 35.2701

** FFM = ACT/0,73

*** FM = BN - FFM