Sensibilité à l'acétylcarnitine et à l'insuline

Diminution de la sensibilité à l'insuline (par ex. résistance à l'insuline) est une caractéristique et un facteur pathogène majeur du diabète de type 2. Le diabète est souvent lié à un groupe d'hypertension artérielle, d'obésité, de troubles de la tolérance au glucose, de dyslipidémie, d'anomalies de la coagulation, d'albuminurie et d'un risque cardiovasculaire accru appelé syndrome métabolique. Une réduction de l'insulino-résistance peut améliorer le syndrome métabolique, diminuant à long terme l'apparition de diabète clinique et l'incidence de complications cardiovasculaires et rénales importantes. En présence de résistance à l'insuline, le signal normal au tissu adipeux est altéré avec une réduction conséquente de l'absorption et de l'utilisation du glucose. Chez les sujets présentant une augmentation de la masse grasse, principalement viscérale, il a été démontré l'influence de plusieurs facteurs, comme le facteur de nécrose tumorale alfa (TNF alfa) et les acides gras libres (AGL), sur l'activité périphérique de l'insuline. Le TNF alfa, un modulateur clé du métabolisme des graisses, a un rôle direct sur l'homéostasie du glucose et des acides gras médiée par l'insuline, régulant l'action des lipoprotéines lipases et des transporteurs d'acides gras influençant la synthèse de CoA et la production de leptine qui, enfin, inhibe la sécrétion d'insuline par le pancréas. cellules bêta. L'augmentation de la concentration circulante d'acides gras, due à l'absence de suppression de la lipolyse due à l'inactivité de l'insuline, contribue à l'insulino-résistance périphérique et hépatique. Il est également corrélé à un état d'inflammation active, qui est lié à une incidence plus élevée d'athérosclérose et de risque cardiovasculaire, typique du diabète.

D'autres facteurs, tels que l'adiponectine et la résistine, ont montré un rôle dans le métabolisme du glucose. L'adiponectine, une protéine produite par les adipocytes, a des actions anti-inflammatoires et anti-athérogéniques bien connues, et on postule qu'elle améliore la sensibilité à l'insuline par l'amélioration du métabolisme des glucides et des lipides. En revanche, la résistine semble induire une résistance à l'insuline et une diminution de la tolérance au glucose. Ainsi, l'amélioration du syndrome métabolique, au moyen d'une augmentation de la sensibilité à l'insuline et de la correction du métabolisme des lipides et des glucides corrélés, peut jouer un rôle primordial dans la prévention du diabète de type 2 et, à long terme, peut diminuer les micro- et macro- complications vasculaires. De vastes essais prospectifs nous aideront à comprendre les mécanismes cellulaires impliqués dans le syndrome métabolique et pourraient être utiles pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques visant à réduire la résistance à l'insuline. La carnitine est impliquée dans le métabolisme des lipides et des glucides et l'acétyl-L-carnitine (ALC) peut augmenter l'utilisation du glucose chez les patients diabétiques de type 2, restaurant éventuellement l'activité de la glycogène synthase. L'ALC est un transporteur mitochondrial de groupes acyliques, qui participe directement et indirectement au métabolisme des glucides, agissant sur les acides gras et sur l'oxydation du glucose sur la pyruvate déshydrogénase (PDH). La PDH est formée par un complexe enzymatique (PDC) qui catalyse une réaction irréversible d'oxydation des glucides, et elle est contrôlée par un cycle de phosphorylation-déphosphorylation, dans lequel la pyruvate déshydrogénase kinase utilise l'ATP pour phosphoryler la PDH provoquant son inactivation, et la pyruvate déshydrogénase phosphatase déphosphoryle la PDH en l'inactivant. La kinase est activée par une augmentation du rapport acétylCoA/CoA intramitochondrial, comme on peut le voir dans des conditions de taux élevés d'acides gras. La réduction conséquente de l'activité PDC diminue considérablement l'oxydation du glucose. La carnitine participe à la trans-estérification, formant l'acétylcarnitine. Au moyen de la capture de groupes acyliques, il diminue le rapport acétylCoA/CoA, stimulant indirectement l'activité PDC et favorisant l'oxydation du pyruvate et du glucose. Ainsi, l'acétylcarnitine peut être considérée comme un modulateur de l'utilisation des substrats dans les cellules, avec des conséquences sur le métabolisme des lipides et des glucides. Plusieurs études ont démontré que la carnitine contribue à l'amélioration de la sensibilité à l'insuline et de l'utilisation du glucose chez les sujets sains et les diabétiques de type 2. Il est donc intéressant de confirmer l'hypothèse selon laquelle l'acétylcarnitine pourrait améliorer la sensibilité à l'insuline chez les patients à risque de diabète de type 2 et de vérifier si cette amélioration est associée à d'autres composantes du syndrome métabolique.

Objectif principal Évaluer la sensibilité à l'insuline (par ex. Taux d'élimination du glucose pendant un clamp hyperinsulinémique euglycémique) chez 40 patients présentant une glycémie à jeun normale le matin et un risque accru de diabète sucré de type 2.

Objectifs secondaires

• Évaluer les effets des médicaments sur la pression artérielle systolique/diastolique en position assise, le profil lipidique, la glycémie à jeun du matin et la glycémie postprandiale.
• Évaluer la corrélation entre la sensibilité à l'insuline et les marqueurs inflammatoires sériques (taux de sédimentation des érythrocytes, protéine C-réactive) et les taux d'insuline, de leptine et d'adiponectine
• Pour évaluer la tolérance au traitement

Conception de l'étude Il s'agira d'une étude séquentielle et longitudinale.

Les patients potentiellement éligibles auront une évaluation de base des paramètres suivants :

Clinique Pression artérielle systolique/diastolique, fréquence cardiaque, poids corporel (PC), IMC, eau corporelle totale (TBW)*, masse maigre (FFM) **, masse grasse (FM) *** Métabolique Glycémie à jeun du matin ; test oral de tolérance au glucose Taux d'insuline, de leptine, d'adiponectine Profil lipidique Cholestérol total, VLDL et HDL, triglycérides totaux, Apolipoprotéines A et B Marqueurs inflammatoires Vitesse de sédimentation érythrocytaire, protéine C-réactive et TNF alfa plasmatique sensibilité à l'insuline évaluée par un clamp hyperinsulinémique euglycémique et entrera dans une période de traitement de six mois avec de l'acétylcarnitine 2 g/jour. A la fin de la période de traitement et 2 mois après l'arrêt du traitement, tous les paramètres de base, y compris la sensibilité à l'insuline, seront alors évalués. Aucune modification du régime alimentaire et des traitements concomitants (notamment avec les diurétiques, les IEC, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les inhibiteurs calciques dihydro et non dihydro, les statines) ne sera introduite pendant toute la durée de l'étude.

* Calculé par la formule de Hume et Weyers : TBW chez les hommes = (0,2968 x poids en kg) + (0,1948 x taille en cm) - 14,0129 TBW chez les femmes = (0,1838 x poids en kg) + (0,3446 x taille en cm) - 35.2701

** FFM = TBW/0,73

*** FM = BW - FFM