Sensibilità all'acetilcarnitina e all'insulina

Diminuzione della sensibilità all'insulina (ad es. resistenza all'insulina) è un segno distintivo e un importante fattore patogeno del diabete di tipo 2. Il diabete è spesso correlato a un gruppo di ipertensione arteriosa, obesità, ridotta tolleranza al glucosio, dislipidemia, anomalie della coagulazione, albuminuria e aumento del rischio cardiovascolare che è chiamato sindrome metabolica. Una riduzione dell'insulino-resistenza può migliorare la sindrome metabolica, diminuendo a lungo termine l'insorgenza di diabete clinico e l'incidenza di importanti complicanze cardiovascolari e renali. In presenza di insulino-resistenza viene alterato il normale segnale al tessuto adiposo con conseguente riduzione dell'assorbimento e dell'utilizzo del glucosio. In soggetti con aumento della massa grassa, prevalentemente viscerale, è stata dimostrata l'influenza di diversi fattori, come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF alfa) e gli acidi grassi liberi (FFAs), sull'attività periferica dell'insulina. Il TNF alfa, un modulatore chiave nel metabolismo dei grassi, ha un ruolo diretto sull'omeostasi insulino-mediata del glucosio e degli acidi grassi, regolando l'azione delle lipasi lipoproteiche e dei trasportatori di acidi grassi influenzando la sintesi di CoA e la produzione di leptina che, infine, inibisce la secrezione di insulina da parte del pancreas cellule beta. L'aumento della concentrazione circolante di acidi grassi, dovuto all'assenza di soppressione della lipolisi dovuta all'inattività dell'insulina, contribuisce all'insulino-resistenza periferica ed epatica. È inoltre correlata a una condizione di infiammazione attiva, che è legata a una maggiore incidenza di aterosclerosi e rischio cardiovascolare, tipico del diabete.

Altri fattori, come l'adiponectina e la resistina, hanno dimostrato di avere un ruolo nel metabolismo del glucosio. L'adiponectina, una proteina prodotta dagli adipociti, ha ben note azioni antinfiammatorie e antiaterogeniche, ed è postulato per migliorare la sensibilità all'insulina attraverso il miglioramento del metabolismo dei carboidrati e dei lipidi. Al contrario, la resistina sembra indurre resistenza all'insulina e diminuzione della tolleranza al glucosio. Pertanto, il miglioramento della sindrome metabolica, mediante un aumento della sensibilità all'insulina e la correzione del metabolismo lipidico e glucidico correlato, può svolgere un ruolo primario nella prevenzione del diabete di tipo 2 e, a lungo termine, può ridurre la micro e macro- complicanze vascolari. Grandi studi prospettici ci aiuteranno a comprendere i meccanismi cellulari coinvolti nella sindrome metabolica e potrebbero essere utili per identificare nuovi bersagli terapeutici volti a ridurre l'insulino-resistenza. La carnitina è coinvolta nel metabolismo dei lipidi e dei carboidrati e l'acetil-L-carnitina (ALC) può aumentare l'utilizzo del glucosio nei pazienti diabetici di tipo 2, possibilmente ripristinando l'attività della glicogeno sintasi. L'ALC è un trasportatore mitocondriale di gruppi acilici, che partecipa direttamente e indirettamente al metabolismo dei carboidrati, agendo sugli acidi grassi e sull'ossidazione del glucosio sulla piruvato deidrogenasi (PDH). Il PDH è formato da un complesso enzimatico (PDC) che catalizza una reazione irreversibile di ossidazione dei carboidrati, ed è controllato da un ciclo di fosforilazione-defosforilazione, in cui la piruvato deidrogenasi chinasi utilizza l'ATP per fosforilare il PDH causandone l'inattivazione, e la piruvato deidrogenasi fosfatasi defosforila il PDH disattivandolo. La chinasi è attivata da un aumentato rapporto acetilCoA/CoA intramitocondriale, come si può vedere in condizioni di alti livelli di acidi grassi. La conseguente riduzione dell'attività PDC, diminuisce drasticamente l'ossidazione del glucosio. La carnitina partecipa alla transesterificazione formando acetilcarnitina. Catturando i gruppi acilici, diminuisce il rapporto acetilCoA/CoA, stimolando indirettamente l'attività della PDC e favorendo l'ossidazione del piruvato e del glucosio. Pertanto l'acetilcarnitina può essere considerata un modulatore dell'utilizzo dei substrati nelle cellule, con conseguenze sul metabolismo sia dei lipidi che dei carboidrati. Diversi studi hanno dimostrato che la carnitina contribuisce al miglioramento della sensibilità all'insulina e dell'utilizzo del glucosio sia nei soggetti sani che nei diabetici di tipo 2. È quindi interessante confermare l'ipotesi che l'acetilcarnitina possa migliorare la sensibilità all'insulina nei pazienti a rischio di diabete di tipo 2 e verificare se questo miglioramento è associato ad altre componenti della sindrome metabolica.

Obiettivo primario Valutare la sensibilità all'insulina (ad es. Tasso di smaltimento del glucosio durante un clamp iperinsulinemico euglicemico) in 40 pazienti con glicemia a digiuno mattutina normale e aumentato rischio di diabete mellito di tipo 2.

Obiettivi secondari

• Per valutare gli effetti del farmaco sulla pressione arteriosa sistolica/diastolica da seduti, sul profilo lipidico, sulla glicemia a digiuno mattutina e sulla glicemia postprandiale.
• Per valutare la correlazione tra sensibilità all'insulina e marker infiammatori sierici (velocità di sedimentazione eritrocitaria, proteina C-reattiva) e livelli di insulina, leptina e adiponectina
• Per valutare la tollerabilità del trattamento

Disegno dello studio Questo sarà uno studio sequenziale e longitudinale.

I pazienti potenzialmente idonei avranno una valutazione di base dei seguenti parametri:

Dati clinici Pressione arteriosa sistolica/diastolica, Frequenza cardiaca, Peso corporeo (BW), B.M.I., Acqua corporea totale (TBW)*, Massa magra (FFM)**, Massa grassa (FM) *** Metabolica Glicemia mattutina a digiuno; test orale di tolleranza al glucosio Livello di insulina, leptina, adiponectina Profilo lipidico Colesterolo totale, VLDL e HDL, trigliceridi totali, apolipoproteina A e B Marcatori infiammatori Tasso di sedimentazione eritrocitaria, proteina C-reattiva e TNF alfa plasmatico I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione avranno il loro sensibilità all'insulina valutata mediante un clamp iperinsulinemico euglicemico ed entrerà in un periodo di trattamento di sei mesi con Acetilcarnitina 2 g/giorno. Alla fine del periodo di trattamento e 2 mesi dopo la sospensione del trattamento, verranno quindi valutati tutti i parametri di base, inclusa la sensibilità all'insulina. Durante l'intero periodo dello studio non verranno introdotti cambiamenti nella dieta e nei trattamenti concomitanti (in particolare con diuretici, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, calcioantagonisti diidro e non diidro, statine).

* Calcolato con la formula di Hume e Weyers: TBW nei maschi = (0,2968 x peso in kg) + (0,1948 x altezza in cm) - 14,0129 TBW nelle femmine = (0,1838 x peso in kg) + (0,3446 x altezza in cm) - 35.2701

** FFM = TBW/0,73

*** FM = BB - FFM