Acetylokarnityna i wrażliwość na insulinę

Zmniejszona wrażliwość na insulinę (np. insulinooporność) jest cechą charakterystyczną i głównym czynnikiem patogennym cukrzycy typu 2. Cukrzyca często wiąże się z zespołem nadciśnienia tętniczego, otyłością, upośledzoną tolerancją glukozy, dyslipidemią, zaburzeniami krzepnięcia, albuminurią i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, które nazywa się zespołem metabolicznym. Zmniejszenie insulinooporności może poprawić zespół metaboliczny, zmniejszając w dłuższej perspektywie początek klinicznej cukrzycy i częstość występowania ważnych powikłań sercowo-naczyniowych i nerkowych. W obecności insulinooporności zmienia się normalny sygnał dla tkanki tłuszczowej, co prowadzi do zmniejszenia wchłaniania i wykorzystania glukozy. U osób ze zwiększoną masą tkanki tłuszczowej, głównie trzewnej, wykazano wpływ kilku czynników, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF alfa) i wolne kwasy tłuszczowe (FFA), na obwodową aktywność insuliny. TNF alfa, kluczowy modulator metabolizmu tłuszczów, ma bezpośredni wpływ na insulinową homeostazę glukozy i kwasów tłuszczowych, regulując działanie lipaz lipoproteinowych i nośników kwasów tłuszczowych, wpływając na syntezę CoA i produkcję leptyny, która ostatecznie hamuje wydzielanie insuliny przez trzustkę komórki beta. Zwiększenie stężenia kwasów tłuszczowych we krwi, z powodu braku zahamowania lipolizy z powodu braku aktywności insuliny, przyczynia się do obwodowej i wątrobowej oporności na insulinę. Jest to również skorelowane ze stanem aktywnego stanu zapalnego, co wiąże się z częstszym występowaniem miażdżycy i ryzyka sercowo-naczyniowego, typowego dla cukrzycy.

Wykazano, że inne czynniki, takie jak adiponektyna i rezystyna, odgrywają rolę w metabolizmie glukozy. Adiponektyna, białko wytwarzane przez adipocyty, ma znane działanie przeciwzapalne i przeciwmiażdżycowe, postuluje się również poprawę wrażliwości na insulinę poprzez poprawę metabolizmu węglowodanów i lipidów. Natomiast rezystyna wydaje się wywoływać oporność na insulinę i zmniejszoną tolerancję glukozy. Tym samym poprawa zespołu metabolicznego poprzez zwiększenie wrażliwości na insulinę i korektę skorelowanych metabolizmu lipidów i węglowodanów może odgrywać nadrzędną rolę w profilaktyce cukrzycy typu 2, a w dłuższej perspektywie zmniejszać mikro- i makro- powikłania naczyniowe. Duże badania prospektywne pomogą nam zrozumieć mechanizmy komórkowe zaangażowane w zespół metaboliczny i mogą być przydatne do identyfikacji nowych celów terapeutycznych mających na celu zmniejszenie oporności na insulinę. Karnityna bierze udział w metabolizmie lipidów i węglowodanów, a acetylo-L-karnityna (ALC) może zwiększać wykorzystanie glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2, prawdopodobnie przywracając aktywność syntazy glikogenu. ALC jest mitochondrialnym nośnikiem grup acylowych, który bezpośrednio i pośrednio uczestniczy w metabolizmie węglowodanów, działając na kwasy tłuszczowe i utlenianie glukozy przez dehydrogenazę pirogronianową (PDH). PDH jest tworzony przez kompleks enzymatyczny (PDC), który katalizuje nieodwracalną reakcję utleniania węglowodanów i jest kontrolowany przez cykl fosforylacji-defosforylacji, w którym kinaza dehydrogenazy pirogronianowej wykorzystuje ATP do fosforylacji PDH, powodując jego inaktywację, a dehydrogenaza pirogronianowa fosfataza defosforyluje PDH dezaktywując go. Kinaza jest aktywowana przez zwiększony stosunek wewnątrzmitochondrialnego acetyloCoA/CoA, co widać w warunkach wysokiego poziomu kwasów tłuszczowych. Wynikająca z tego redukcja aktywności PDC radykalnie zmniejsza utlenianie glukozy. Karnityna bierze udział w transestryfikacji, tworząc acetylokarnitynę. Poprzez wychwytywanie grup acylowych zmniejsza stosunek acetyloCoA/CoA, pośrednio stymulując aktywność PDC i sprzyjając utlenianiu pirogronianu i glukozy. Tym samym acetylokarnitynę można uznać za modulator wykorzystania substratów w komórkach, co ma wpływ na metabolizm zarówno lipidów, jak i węglowodanów. Kilka badań wykazało, że karnityna przyczynia się do poprawy wrażliwości na insulinę i wykorzystania glukozy zarówno u osób zdrowych, jak i chorych na cukrzycę typu 2. Interesujące jest zatem potwierdzenie hipotezy, że acetylokarnityna może poprawiać wrażliwość na insulinę u pacjentów z ryzykiem cukrzycy typu 2 i sprawdzenie, czy ta poprawa jest związana z innymi składowymi zespołu metabolicznego.

Główny cel Ocena wrażliwości na insulinę (np. Szybkość usuwania glukozy podczas klamry euglikemicznej hiperinsulinemicznej) u 40 pacjentów z normalną poranną glikemią na czczo i zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2.

Cele drugorzędne

• Ocena wpływu leku na skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej, profil lipidowy, poranną glikemię na czczo i glukozę poposiłkową.
• Ocena korelacji między wrażliwością na insulinę a markerami stanu zapalnego w surowicy (szybkość opadania krwinek czerwonych, białko C-reaktywne) oraz poziomami insuliny, leptyny i adiponektyny
• Aby ocenić tolerancję leczenia

Projekt badania Będzie to badanie sekwencyjne i podłużne.

Potencjalnie kwalifikujący się pacjenci zostaną poddani wstępnej ocenie następujących parametrów:

Kliniczne Skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi, Tętno, Masa ciała (BW), BMI, Całkowita zawartość wody w organizmie (TBW)*, Masa beztłuszczowa (KKM)**, Masa tłuszczowa (FM)*** Metaboliczny Poziom glukozy we krwi na czczo; doustny test tolerancji glukozy Poziom insuliny, leptyny, adiponektyny Profil lipidowy Cholesterol całkowity, VLDL i HDL, triglicerydy całkowite, apolipoproteina A i B Markery zapalenia Wskaźnik OB, białko C-reaktywne i TNF alfa w osoczu Pacjenci spełniający kryteria włączenia/wyłączenia otrzymają wrażliwość na insulinę oceniana za pomocą klamry euglikemicznej i hiperinsulinemicznej i rozpocznie sześciomiesięczny okres leczenia acetylokarnityną w dawce 2 g/dobę. Pod koniec okresu leczenia i 2 miesiące po zakończeniu leczenia zostaną ocenione wszystkie parametry wyjściowe, w tym wrażliwość na insulinę. Przez cały okres badania nie będą wprowadzane żadne zmiany w diecie ani w leczeniu towarzyszącym (w szczególności diuretykami, inhibitorami ACE, antagonistami receptora angiotensyny II, dihydro i niedihydroblokerami kanału wapniowego, statynami).

* Obliczone według wzoru Hume'a i Weyersa: TBW u mężczyzn = (0,2968 x masa w kg) + (0,1948 x wzrost w cm) - 14,0129 TBW u kobiet = (0,1838 x masa w kg) + (0,3446 x wzrost w cm) - 35.2701

** KKM = TBW/0,73

*** FM = BW - FFM