Studie APO866 pro léčbu kožního T-buněčného lymfomu

CTCL je nejčastěji se vyskytující kožní non-Hodgkinův lymfom charakterizovaný indolentním a protrahovaným průběhem skvrn, plaků a nádorů. Je vysoce symptomatická, vysilující, znetvořující a ovlivňující kvalitu života pacienta. Strategie léčby CTCL je založena na přesné diagnóze včetně stadia onemocnění a jejím cílem je zachování funkce buněčné imunity při dosažení protinádorového účinku. Vzhledem k povaze onemocnění a kumulativní a aditivní toxicitě používaných léčebných postupů je intenzita a délka dlouhodobé terapie omezená.

APO866 je nový lék, který indukuje buněčnou smrt specifickou inhibicí biosyntézy NAD+ z niacinamidu, který je nezbytný pro buněčný metabolismus, modifikaci proteinů (např. PARP zprostředkovaná oprava DNA, sirtuiny (deacetylace histonů)) a na vápníku závislá syntéza messengerů. APO866 nepodléhá běžně známým mechanismům MDR. Jeho aktivita je nezávislá na buněčném cyklu. APO866 vykazoval vysokou protinádorovou aktivitu na širokou škálu různých nádorových buněk pocházejících z lidských solidních rakovin a leukémií in vitro a na velký počet lidských xenoimplantátů u nahých myší a potkanů ​​in vivo. Hematologické rakovinné buňky byly vysoce citlivé na APO866. Lymfocyty jsou nejcitlivější normální buňky na APO866, což vede k lymfocytopenii a retikulocytopenii u potkanů, opic a pacientů s rakovinou. Kromě toho může mít APO866 antiangiogenní vlastnosti, jak je ukázáno in vivo a u pacientů.

Ukázalo se, že APO866 indukuje při nízké úrovni nM inhibici růstu lidských buněk Myla CTCL, stejně jako v lidských subkutánních xenoimplantátech Myla CTCL u nahých myší Balb-C.

APO866 byl zkoumán u 24 pacientů s pokročilými rakovinami ve studii fáze I, jejímž cílem bylo stanovit DLT a MTD. Léčba byla dobře tolerována a bezpečná. Unikátní DLT byla trombocytopenie. Při hladinách dávek vyšších než 0,036 mg/m2/h CTC III. stupně lymfocytopenie, která se nepovažuje za klinicky relevantní, předcházela všem ostatním toxicitám. Doporučená dávka pro studie fáze II APO866 je 0,126 mg/m2/hod podávaná civ infuzí po dobu 4 po sobě jdoucích dnů (MTD). Tato dávka byla vybrána kvůli jejímu bezpečnostnímu profilu a translačnímu pozorování, že Css APO866 při MTD byla podobná nebo vyšší ve srovnání s koncentracemi, při kterých byla stanovena účinnost in vitro a in vivo.

Nebyla pozorována žádná objektivní odpověď nádoru. Nicméně 4 pacienti měli stabilní onemocnění po dobu alespoň 3 měsíců: karcinom prostaty (4 měsíce), melanom (5 měsíců), sarkomatoidní mezoteliom (3 měsíce) a karcinom orofaryngu (5 měsíců). Kromě toho bylo pozorováno zmenšení velikosti lézí u pacienta s melanomem (80% zmenšení velikosti a stabilní velikost ostatních lézí) při hladině dávky APO866 0,072 mg/m2/h au pacienta s mezoteliomem (střední zmenšení velikosti pleurálních lézí) při 0,108 mg/m2/hod.

Léčba APO866 byla bezpečná a dobře tolerovaná. Protinádorový účinek APO866, zejména na hematologické rakovinné buňky in vitro a ex vivo, a jeho lymfocytopenický účinek u pacientů podporují zdůvodnění provedení otevřené studie fáze II s APO866 u pacientů s refrakterním nebo relabujícím CTCL způsobilým pro systémovou chemoterapii