Uno studio di APO866 per il trattamento del linfoma cutaneo a cellule T

Il CTCL è il linfoma non-Hodgkin cutaneo più frequente, caratterizzato da un decorso indolente e protratto di chiazze, placche e tumori. È altamente sintomatico, debilitante, sfigurante e ha un impatto sulla qualità della vita del paziente. La strategia terapeutica per il CTCL si basa sulla diagnosi esatta, incluso lo stadio della malattia, e mira a preservare la funzione immunitaria cellulare, ottenendo al tempo stesso un effetto antitumorale. Data la natura della malattia e la tossicità cumulativa e additiva dei trattamenti utilizzati, l'intensità e la durata della terapia a lungo termine sono limitate.

APO866 è un nuovo farmaco che induce la morte cellulare inibendo specificamente la biosintesi di NAD+ dalla niacinamide, che è essenziale per il metabolismo cellulare, la modifica delle proteine ​​(ad es. Riparazione del DNA mediata da PARP, sirtuine (deacetilazione degli istoni) e sintesi di messaggeri dipendenti dal calcio. APO866 non è soggetto ai meccanismi comunemente noti di MDR. La sua attività è indipendente dal ciclo cellulare. L'APO866 ha esercitato un'elevata attività antitumorale su un'ampia gamma di diverse cellule tumorali derivate sia da tumori solidi umani che da leucemie in vitro e su un gran numero di xenotrapianti umani in topi nudi e ratti in vivo. Le cellule tumorali ematologiche erano altamente sensibili all'APO866. I linfociti sono le cellule normali più sensibili all'APO866 con conseguente linfocitopenia e reticolocitopenia nei ratti, nelle scimmie e nei malati di cancro. Inoltre, APO866 può avere proprietà anti-angiogeniche come dimostrato in vivo e nei pazienti.

APO866 ha dimostrato di indurre, a bassi livelli di nM, l'inibizione della crescita delle cellule umane Myla CTCL così come negli xenotrapianti sottocutanei umani di Myla CTCL nei topi nudi Balb-C.

L'APO866 è stato studiato in 24 pazienti con tumori avanzati in uno studio di fase I volto a determinare DLT e MTD. Il trattamento è stato ben tollerato e sicuro. L'unico DLT era la trombocitopenia. A livelli di dose superiori a 0,036 mg/m2/h la linfocitopenia di grado III CTC, ritenuta non clinicamente rilevante, ha preceduto tutte le altre tossicità. La dose raccomandata per gli studi di fase II di APO866 è di 0,126 mg/m2/ora somministrati mediante infusione di civ per 4 giorni consecutivi (MTD). Questa dose è stata selezionata a causa del suo profilo di sicurezza e dell'osservazione traslazionale che Css di APO866 a MTD era simile o superiore rispetto alle concentrazioni a cui è stata stabilita l'efficacia in vitro e in vivo.

Non è stata osservata alcuna risposta obiettiva del tumore. Tuttavia, 4 pazienti presentavano una malattia stabile da almeno 3 mesi: cancro alla prostata (4 mesi), melanoma (5 mesi), mesotelioma sarcomatoide (3 mesi) e cancro orofaringeo (5 mesi). Inoltre, sono state osservate riduzioni delle dimensioni delle lesioni nel paziente con melanoma (riduzione delle dimensioni dell'80% e dimensione stabile di altre lesioni) a un livello di dose di APO866 di 0,072 mg/m2/ora e nel paziente con mesotelioma (riduzioni moderate delle dimensioni delle lesioni pleuriche) a 0,108 mg/m2/ora.

Il trattamento con APO866 è risultato sicuro e ben tollerato. L'effetto antitumorale dell'APO866, in particolare sulle cellule tumorali ematologiche in vitro ed ex vivo, e il suo effetto linfocitopenico nei pazienti supportano il razionale per condurre uno studio aperto di fase II dell'APO866 in pazienti con CTCL refrattario o recidivato che si qualificano per la chemioterapia sistemica