Eine Studie zu APO866 zur Behandlung des kutanen T-Zell-Lymphoms

CTCL ist das am häufigsten vorkommende kutane Non-Hodgkin-Lymphom, das durch einen trägen und langwierigen Verlauf von Flecken, Plaques und Tumoren gekennzeichnet ist. Es ist äußerst symptomatisch, schwächend, entstellend und beeinträchtigt die Lebensqualität des Patienten. Die Behandlungsstrategie für CTCL basiert auf der genauen Diagnose einschließlich des Krankheitsstadiums und zielt auf den Erhalt der zellulären Immunfunktion bei gleichzeitiger Erzielung einer Antitumorwirkung ab. Aufgrund der Art der Krankheit und der kumulativen und additiven Toxizität der verwendeten Behandlungen sind Intensität und Dauer einer Langzeittherapie begrenzt.

APO866 ist ein neuartiges Medikament, das den Zelltod induziert, indem es spezifisch die Biosynthese von NAD+ aus Niacinamid hemmt, das für den Zellstoffwechsel, die Proteinmodifikation (z. B. PARP-vermittelte DNA-Reparatur, Sirtuine (Histondeacetylierung) und Calcium-abhängige Botenstoffsynthese. APO866 unterliegt nicht den allgemein bekannten Mechanismen der MDR. Seine Aktivität ist zellzyklusunabhängig. APO866 übte in vitro eine hohe Antitumoraktivität auf ein breites Spektrum verschiedener Tumorzellen aus, die sowohl von soliden Krebserkrankungen des Menschen als auch von Leukämien stammten, und in vivo auf eine große Anzahl menschlicher Xenotransplantate bei Nacktmäusen und Ratten. Hämatologische Krebszellen reagierten hochempfindlich auf APO866. Lymphozyten sind die empfindlichsten normalen Zellen gegenüber APO866, was bei Ratten, Affen und Krebspatienten zu Lymphozytopenie und Retikulozytopenie führt. Darüber hinaus kann APO866 antiangiogene Eigenschaften haben, wie in vivo und bei Patienten gezeigt wurde.

Es wurde gezeigt, dass APO866 bei niedrigen nM-Werten eine Wachstumshemmung bei menschlichen Myla-CTCL-Zellen sowie bei menschlichen subkutanen Xenotransplantaten von Myla-CTCL in Balb-C-Nacktmäusen induziert.

APO866 wurde in einer Phase-I-Studie an 24 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs untersucht, um DLT und MTD zu bestimmen. Die Behandlung war gut verträglich und sicher. Der einzigartige DLT war Thrombozytopenie. Bei Dosierungen über 0,036 mg/m2/h ging allen anderen Toxizitäten eine CTC-Lymphozytopenie vom Grad III voraus, die als klinisch nicht relevant erachtet wurde. Die empfohlene Dosis für Phase-II-Studien mit APO866 beträgt 0,126 mg/m2/h, verabreicht als intravenöse Infusion an 4 aufeinanderfolgenden Tagen (MTD). Diese Dosis wurde aufgrund ihres Sicherheitsprofils und der translationalen Beobachtung ausgewählt, dass der Css von APO866 bei MTD im Vergleich zu den Konzentrationen, bei denen die Wirksamkeit in vitro und in vivo nachgewiesen wurde, ähnlich oder höher war.

Es wurde keine objektive Tumorreaktion beobachtet. Allerdings hatten 4 Patienten seit mindestens 3 Monaten eine stabile Erkrankung: Prostatakrebs (4 Monate), Melanom (5 Monate), sarkomatoides Mesotheliom (3 Monate) und Oropharynxkrebs (5 Monate). Darüber hinaus wurde eine Verringerung der Läsionsgröße beim Melanompatienten (80 % Größenreduzierung und stabile Größe anderer Läsionen) bei einer APO866-Dosis von 0,072 mg/m2/h und beim Mesotheliompatienten (moderate Größenreduzierung der Pleuraläsionen) beobachtet. bei 0,108 mg/m2/h.

Die Behandlung mit APO866 war sicher und gut verträglich. Die Antitumorwirkung von APO866, insbesondere auf hämatologische Krebszellen in vitro und ex vivo, und seine lymphozytopenische Wirkung bei Patienten stützen die Begründung für die Durchführung einer offenen Phase-II-Studie mit APO866 bei Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem CTCL, die für eine systemische Chemotherapie in Frage kommen