En undersøgelse af APO866 til behandling af kutan T-celle lymfom

CTCL er det hyppigst forekommende kutane non-Hodgkin-lymfom karakteriseret ved et indolent og langvarigt forløb af pletter, plaques og tumorer. Det er meget symptomatisk, invaliderende, skæmmende og påvirker patientens livskvalitet. Behandlingsstrategien for CTCL er baseret på den nøjagtige diagnose inklusive sygdomsstadiet og sigter mod at bevare cellulær immunfunktion, samtidig med at der opnås en antitumoreffekt. I betragtning af sygdommens art og de kumulative og additive toksiciteter af anvendte behandlinger er intensiteten og varigheden af ​​langtidsbehandling begrænset.

APO866 er et nyt lægemiddel, der inducerer celledød ved specifikt at hæmme biosyntesen af ​​NAD+ fra niacinamid, som er essentielt for cellemetabolismen, proteinmodifikation (f. PARP-medieret DNA-reparation, sirtuins (histondeacetylering)) og calciumafhængig messenger-syntese. APO866 er ikke underlagt de almindeligt kendte mekanismer af MDR. Dens aktivitet er cellecyklusuafhængig. APO866 udøvede høj antitumoraktivitet på en bred vifte af forskellige tumorceller afledt af både humane solide kræftformer og leukæmier in vitro og på et stort antal humane xenotransplantater i nøgne mus og rotter in vivo. Hæmatologiske cancerceller var meget følsomme over for APO866. Lymfocytter er de mest følsomme normale celler over for APO866, hvilket resulterer i lymfocytopeni og retikulocytopeni hos rotter, aber og cancerpatienter. Desuden kan APO866 have anti-angiogene egenskaber som vist in vivo og hos patienter.

APO866 har vist sig at inducere, ved lavt nM-niveau, væksthæmning af humane Myla CTCL-celler såvel som i humane subkutane xenotransplantater af Myla CTCL i Balb-C nøgne mus.

APO866 blev undersøgt hos 24 patienter med fremskreden cancer i et fase I-studie med det formål at bestemme DLT og MTD. Behandlingen var veltolereret og sikker. Den unikke DLT var trombocytopeni. Ved dosisniveauer højere end 0,036 mg/m2/time gik CTC grad III lymfocytopeni, som menes ikke at være klinisk relevant, forud for alle andre toksiciteter. Den anbefalede dosis til fase II-studier af APO866 er 0,126 mg/m2/time administreret ved civ-infusion i 4 på hinanden følgende dage (MTD). Denne dosis blev valgt på grund af dens sikkerhedsprofil og den translationelle observation, at Css af APO866 ved MTD var ens eller højere sammenlignet med de koncentrationer, hvor virkningen blev etableret in vitro og in vivo.

Der blev ikke observeret noget objektivt tumorrespons. 4 patienter havde dog stabil sygdom i mindst 3 måneder: prostatacancer (4 måneder), melanom (5 måneder), sarcomatoid lungehindekræft (3 måneder) og oropharyngeal cancer (5 måneder). Derudover blev læsionsstørrelsesreduktioner observeret hos melanompatienten (80 % størrelsesreduktion og stabil størrelse af andre læsioner) ved et APO866-dosisniveau på 0,072 mg/m2/time og hos mesotheliompatienten (moderat størrelsesreduktion af pleurale læsioner) ved 0,108 mg/m2/time.

Behandling med APO866 var sikker og godt tolereret. Antitumoreffekten af ​​APO866, især på hæmatologiske kræftceller in vitro og ex vivo, og dens lymfocytopeniske effekt hos patienter understøtter begrundelsen for at udføre et åbent fase II studie af APO866 hos patienter med refraktær eller recidiverende CTCL, der kvalificerer sig til systemisk kemoterapi