Un estudio de APO866 para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T

El CTCL es el linfoma no Hodgkin cutáneo que ocurre con mayor frecuencia y se caracteriza por un curso indolente y prolongado de parches, placas y tumores. Es altamente sintomático, debilitante, desfigurante e impactante en la calidad de vida del paciente. La estrategia de tratamiento para CTCL se basa en el diagnóstico exacto, incluida la etapa de la enfermedad, y tiene como objetivo preservar la función inmune celular, mientras se logra un efecto antitumoral. Dada la naturaleza de la enfermedad y las toxicidades acumulativas y aditivas de los tratamientos utilizados, la intensidad y la duración de la terapia a largo plazo son limitadas.

APO866 es un nuevo fármaco que induce la muerte celular al inhibir específicamente la biosíntesis de NAD+ a partir de niacinamida, que es esencial para el metabolismo celular, la modificación de proteínas (p. Reparación de ADN mediada por PARP, sirtuinas (desacetilación de histonas) y síntesis de mensajeros dependientes de calcio. APO866 no está sujeto a los mecanismos comúnmente conocidos de MDR. Su actividad es independiente del ciclo celular. APO866 ejerció una alta actividad antitumoral en una amplia gama de diferentes células tumorales derivadas tanto de cánceres sólidos humanos como de leucemias in vitro y en un gran número de xenoinjertos humanos en ratones desnudos y ratas in vivo. Las células cancerosas hematológicas fueron muy sensibles a APO866. Los linfocitos son las células normales más sensibles a APO866, lo que provoca linfocitopenia y reticulocitopenia en ratas, monos y pacientes con cáncer. Además, APO866 puede tener propiedades antiangiogénicas como se muestra in vivo y en pacientes.

Se ha demostrado que APO866 induce, a un nivel bajo de nM, la inhibición del crecimiento de células Myla CTCL humanas, así como en xenoinjertos subcutáneos humanos de Myla CTCL en ratones desnudos Balb-C.

APO866 se investigó en 24 pacientes con cánceres avanzados en un estudio de fase I con el objetivo de determinar la DLT y la MTD. El tratamiento fue bien tolerado y seguro. La DLT única fue la trombocitopenia. A niveles de dosis superiores a 0,036 mg/m2/h, la linfocitopenia de grado III CTC, que se pensó que no era clínicamente relevante, precedió a todas las demás toxicidades. La dosis recomendada para los estudios de fase II de APO866 es de 0,126 mg/m2/h administrados mediante infusión civ durante 4 días consecutivos (MTD). Se seleccionó esta dosis debido a su perfil de seguridad y la observación traslacional de que la Css de APO866 en MTD era similar o superior en comparación con las concentraciones a las que se estableció la eficacia in vitro e in vivo.

No se observó respuesta tumoral objetiva. Sin embargo, 4 pacientes tenían enfermedad estable durante al menos 3 meses: cáncer de próstata (4 meses), melanoma (5 meses), mesotelioma sarcomatoide (3 meses) y cáncer orofaríngeo (5 meses). Además, se observaron reducciones en el tamaño de las lesiones en el paciente con melanoma (reducción del tamaño del 80 % y tamaño estable de otras lesiones) con un nivel de dosis de APO866 de 0,072 mg/m2/h, y en el paciente con mesotelioma (reducciones moderadas del tamaño de las lesiones pleurales) a 0,108 mg/m2/h.

El tratamiento con APO866 fue seguro y bien tolerado. El efecto antitumoral de APO866, en particular sobre las células cancerosas hematológicas in vitro y ex vivo, y su efecto linfocitopénico en pacientes respaldan la justificación para realizar un estudio abierto de fase II de APO866 en pacientes con LCCT refractario o recidivante que califican para quimioterapia sistémica.