Badanie APO866 w leczeniu chłoniaka skórnego T-komórkowego

CTCL jest najczęściej występującym skórnym chłoniakiem nieziarniczym, charakteryzującym się powolnym i przedłużającym się przebiegiem plam, blaszek i guzów. Jest wysoce objawowy, wyniszczający, szpecący i wpływający na jakość życia pacjenta. Strategia leczenia CTCL opiera się na dokładnej diagnozie uwzględniającej stadium choroby i ma na celu zachowanie funkcji odporności komórkowej przy jednoczesnym osiągnięciu efektu przeciwnowotworowego. Biorąc pod uwagę charakter choroby oraz kumulatywną i addytywną toksyczność zastosowanych terapii, intensywność i czas trwania długotrwałej terapii jest ograniczona.

APO866 to nowy lek, który indukuje śmierć komórki poprzez swoiste hamowanie biosyntezy NAD+ z niacynamidu, który jest niezbędny w metabolizmie komórkowym, modyfikacji białek (np. naprawa DNA za pośrednictwem PARP, sirtuiny (deacetylacja histonów)) i synteza przekaźników zależna od wapnia. APO866 nie podlega powszechnie znanym mechanizmom MDR. Jego aktywność jest niezależna od cyklu komórkowego. APO866 wywierał wysoką aktywność przeciwnowotworową na szeroki zakres różnych komórek nowotworowych pochodzących zarówno z ludzkich raków litych, jak i białaczek in vitro oraz na dużą liczbę ludzkich ksenoprzeszczepów u nagich myszy i szczurów in vivo. Hematologiczne komórki nowotworowe były bardzo wrażliwe na APO866. Limfocyty są najbardziej wrażliwymi normalnymi komórkami na APO866, powodując limfocytopenię i retikulocytopenię u szczurów, małp i pacjentów z rakiem. Ponadto APO866 może mieć właściwości antyangiogenne, jak wykazano in vivo i u pacjentów.

Wykazano, że APO866 indukuje, przy niskim poziomie nM, hamowanie wzrostu ludzkich komórek Myla CTCL, jak również ludzkich podskórnych ksenoprzeszczepów Myla CTCL u nagich myszy Balb-C.

APO866 badano u 24 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami w badaniu I fazy mającym na celu określenie DLT i MTD. Leczenie było dobrze tolerowane i bezpieczne. Unikalnym DLT była małopłytkowość. Przy poziomach dawek większych niż 0,036 mg/m2/h limfocytopenia stopnia III wg CTC, uważana za nieistotną klinicznie, poprzedzała wszystkie inne działania toksyczne. Zalecana dawka do badań II fazy APO866 wynosi 0,126 mg/m2/h podawana w infuzji cywilnej przez 4 kolejne dni (MTD). Ta dawka została wybrana ze względu na jej profil bezpieczeństwa i translacyjną obserwację, że Css APO866 przy MTD było podobne lub wyższe w porównaniu ze stężeniami, przy których ustalono skuteczność in vitro i in vivo.

Nie zaobserwowano obiektywnej odpowiedzi guza. Jednak 4 pacjentów miało stabilną chorobę przez co najmniej 3 miesiące: rak gruczołu krokowego (4 miesiące), czerniak (5 miesięcy), międzybłoniak mięsakowaty (3 miesiące) i rak jamy ustnej i gardła (5 miesięcy). Ponadto u pacjentów z czerniakiem obserwowano zmniejszenie rozmiaru zmian (80% zmniejszenie rozmiaru i stabilny rozmiar innych zmian) przy poziomie dawki APO866 wynoszącym 0,072 mg/m2/h oraz u pacjenta z międzybłoniakiem (umiarkowane zmniejszenie rozmiaru zmian opłucnowych). przy 0,108 mg/m2/godz.

Leczenie APO866 było bezpieczne i dobrze tolerowane. Działanie przeciwnowotworowe APO866, w szczególności na hematologiczne komórki nowotworowe in vitro i ex vivo, oraz działanie limfocytopeniczne u pacjentów uzasadniają przeprowadzenie otwartego badania II fazy APO866 u pacjentów z opornym na leczenie lub nawracającym CTCL kwalifikujących się do chemioterapii systemowej