Účinnost a bezpečnost miltefosinu nebo termoterapie pro kožní leishmaniózu v Kolumbii.

Hodnocení účinnosti a bezpečnosti miltefosinu při kožní leishmanióze v Kolumbii Leishmanióza nabývá v Kolumbii dramatických rozměrů v důsledku její rychlé expanze, opětovného výskytu (což způsobilo, že se Kolumbie stala druhou jihoamerickou zemí v úrovních ročního výskytu), výskytem nové infekce zdroje, vstup vektoru do domácností, urbanizace onemocnění, vyšší riziko infekce v populaci, absence adekvátních léků (bezpečných, levných, snadno dostupných, s orálním nebo topickým způsobem podání) a vyšší odolnost vůči jedinému dostupnému léku pro jeho léčbu. Odhaduje se, že v roce 2005 bylo diagnostikováno více než 20 000 nových případů; 10 265 z nich mezi příslušníky kolumbijských vojenských sil, ale je dobře známo, že ve většině venkovských oblastí není většina případů diagnostikována a lidé nemohou dosáhnout adekvátní léčby a musí používat empirické možnosti.

Na druhé straně Program pro výzkum a kontrolu tropických nemocí (PECET) pracuje mezi výzkumem tropických nemocí/Světovou zdravotnickou organizací (TDR/WHO) při hodnocení léků a vakcín proti leishmanióze; kromě toho PECET patří do skupin TDR/WHO Clinical Monitors, TDR/WHO Data Management a podílí se na Iniciativě pro doktorát vývoje produktů veřejného zdraví mezi pěti asijskými univerzitami. Ministerstvo sociální ochrany si je vědomo potřeby nových terapeutických alternativ pro leishmaniózu a požádalo PECET, aby provedl kontrolovanou klinickou studii ke stanovení účinnosti a bezpečnosti miltefosinu ve srovnání s Glucantime pro léčbu kožní leishmaniózy (CL) v Kolumbii, i když předchozí, žádné průkazné studie provedené v Guatemale a Kolumbii neprokázaly účinnost, mohla by to být alternativa léčby pro tuto zemi.

Thermomed je bateriové lékařské zařízení, které dodává přesně řízené lokalizované proudové pole radiofrekvenčního tepla k selektivnímu zničení určité nemocné tkáně. Radiofrekvenční energie je směrována přes sluchátko do aplikátoru, který je umístěn v přímém kontaktu s lézí. (aplikátor obsahuje termočlánek pro nepřetržité sledování a regulaci teploty v rozmezí 50º Celsia. Termomed byl použit pro výzkum léčby kožní leishmaniózy a nedávné klinické studie prokázaly nejen klinické zlepšení, ale také to, že terapie vyvolává imunitní odpověď na onemocnění. Prostřednictvím této studie se pokusíme provést přesvědčivé klinické hodnocení tohoto léku.

Stručně řečeno, v rámci tohoto projektu provést klinickou studii ke stanovení účinnosti a bezpečnosti miltefosinu nebo termoterapie ve srovnání s Glucantime pro léčbu CL u kolumbijských pacientů.

Populace CL in je nově se objevující onemocnění v Kolumbii postihující civilní a vojenské obyvatelstvo, které sdílí stejné epidemiologické charakteristiky.

Vybraná populace bude složena z vojáků Národní armády Kolumbie z endemických oblastí CL (Caquetá, Meta, Guaviare, Putumayo, Córdoba, Antioquia a Chocó).

Léčba:

V této fázi III, randomizované otevřené studii, budou subjekty splňující kritéria pro zařazení do studie náhodně rozděleny do dvou skupin podle randomizačního seznamu. Jedna skupina bude léčena perorálním miltefosinem v dávce 150 mg/den po dobu 28 dní, druhá skupina bude léčena termoterapeutickým zařízením používaným pro jedno sezení při 50 stupních Celsia po dobu 30 sekund a třetí skupina bude léčena intramuskulárními injekcemi 20 mg/ kg/den Glucantime® po dobu 20 dnů. Každému zahrnutému pacientovi bude předán písemný instruktážní list a pacient bude instruován, aby kontaktoval výzkumný tým v případě výskytu příznaků naznačujících závažné vedlejší účinky (nezvladatelný průjem a/nebo zvracení, příznaky dysfunkce jater, ledvin nebo hematopoetického systému). Do šesti týdnů po ukončení léčby bude každý pacient, který dostával perorální miltefosin nebo byl léčen termoterapií a má aktivní léze, léčen intramuskulárními injekcemi Glucantime® (20 mg/kg/den po dobu 20 dnů).

Vývoj studie Harmonogram činností Screening (-2 nebo den 0): Vysvětlení protokolu, pozvání k účasti, informování podpisu souhlasu, parazitologická diagnostika (Přímý test), laboratorní testy (Kompletní hemogram, Ureický dusík (BUN), kreatinin, amyláza, Glutamic- pyrohroznová transamináza (GTP nebo ALT), glutamát-oxalooctová transamináza (GOT nebo AST)).

Zařazení (Návštěva 1): Randomizace, odběr vzorků kultur, fyzikální vyšetření, měření vitálních funkcí, zahájení perorální léčby (Miltefosine po dobu 28 dnů) nebo zahájení intramuskulární aplikace Glucantime® (po dobu 20 následujících dnů) nebo termoterapie (místní teplo), klinický stav pacienta záznam, plnění CRF (Case Report Format), fotografování lézí.

Návštěva 2 (střední léčba): Laboratorní testy (kompletní hemogram, BUN, kreatinin, amyláza, GOT, GPT), fyzikální vyšetření, měření vitálních funkcí, splnění CRF (Formát zprávy o případu), pořízení snímku lézí.

Návštěva 3 (Konec léčby, +10 dní): Laboratorní testy (Kompletní hemogram, BUN, kreatinin, amyláza, GTP, GOT), fyzikální vyšetření, měření vitálních funkcí, plnění CRF (Formát případové zprávy), snímkování lézí, Vyhodnocení účinnost léčby.

Návštěva 4 (šest týdnů po léčbě, ± 15 dní): Fyzikální vyšetření, měření vitálních funkcí, splnění CRF (Formát případové zprávy), pořízení snímku lézí, vyhodnocení účinnosti léčby.

Návštěva 5 (Tři měsíce po léčbě, ± 30 dní): Fyzikální vyšetření, měření vitálních funkcí, splnění CRF (Formát případové zprávy), pořízení snímku lézí, vyhodnocení účinnosti léčby.

Návštěva 6 (šest měsíců po léčbě, ± 40 dní): Fyzikální vyšetření, měření vitálních funkcí, splnění CRF (Formát případové zprávy), pořízení snímku lézí, vyhodnocení účinnosti léčby.

Postupy:

Fyzikální vyšetření Provede se kompletní fyzikální vyšetření a změří se vitální funkce.

Odebrány vzorky krve

Vzorky krve budou odebrány z antekubitální žíly za účelem provedení následujících analýz:

• Kreatinin a dusík močoviny v krvi.
• Alanin transamináza (ALT)
• Aspartát transamináza (AST)
• Pankreatická amyláza.
• Kompletní hemogram.

Technika odběru vzorků kultur Vzorek pro kulturu lze získat odsátím aktivního okraje vředu ve fosfátem pufrovaném fyziologickém roztoku (PBS) s antibiotiky (1000 IU krystalického penicilinu na cm3) před vložením do kultivačního média .

V odsávací technice se používá tuberkulinová stříkačka 0,5 cc roztoku PBS s antibiotiky. Předchozí asepse vředu alkoholem 70%, jehla je zavedena do dermis a rotačními pohyby je během asi minuty macerováno malé množství tkáně zkosením jehly, poté je nasávána do stříkačky. Vzorek je uložen za aseptických podmínek do kultivačního média NNN (Novy-MacNeal-Nicole) a inkubován při 26 °C po dobu 4 týdnů. Kmeny jsou identifikovány podle druhů pomocí monoklonálních protilátek.

Toxicita

Stupeň toxicity bude hodnocen podle následujících parametrů:

• Systémové: horečka, bolest hlavy.
• Gastrointestinální: Nevolnost, zvracení, orální diskomfort.
• Kardiovaskulární: srdeční rytmus, hypertenze, hypotenze.
• Muskuloskeletální: Artralgie (bolest kloubů), myalgie,

Během léčby a následných návštěv budou pacienti dotázáni na nežádoucí účinky. Každá nežádoucí příhoda bude lékařem klasifikována jako závažná nebo nezávažná. Závažná nežádoucí příhoda by měla splňovat jedno nebo více z následujících kritérií:

• Smrt
• Život ohrožující (tj. bezprostřední riziko smrti)
• Hospitalizace na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace
• Trvalé nebo významné postižení/neschopnost Přítomnost závažné nežádoucí příhody, která ohrožuje život pacienta a/nebo vyžaduje okamžitý lékařský nebo chirurgický zákrok, bude vyžadovat přerušení léčby a zahájení příslušné lékařské péče o pacienty. Zaměstnanci studie oznámí Adverse IEC/IRB University of Antioquia jakoukoli závažnou nežádoucí příhodu do 24 hodin poté, co se o tom dozvěděl.

Nezávažná nežádoucí příhoda bude klasifikována takto:

Mírné: Pacienti si jsou vědomi svých symptomů a/nebo známek, ale ty jsou tolerovatelné. Nevyžadují lékařský zásah ani specifickou léčbu.

Střední: Pacienti mají potíže, které narušují jejich každodenní činnosti. Vyžadují lékařskou intervenci nebo specifickou léčbu.

Těžká: Pacienti nejsou schopni pracovat nebo se věnovat svým každodenním činnostem. Vyžadují lékařskou intervenci nebo specifickou léčbu.

Možný vztah mezi nežádoucími účinky a testovanou medikací bude zkoušejícím klasifikován na základě svého klinického úsudku a následujících definic:

Určitě souvisí: Událost lze plně vysvětlit podáním testovaného léku.

Pravděpodobně souvisí: Událost lze s největší pravděpodobností vysvětlit spíše podáním testovaného léku než jiných léků nebo klinickým stavem pacienta.

Možná související: Událost lze vysvětlit podáním testovaného léku nebo jiných léků nebo klinickým stavem pacienta.

Nesouvisí: Událost je s největší pravděpodobností vysvětlena klinickým stavem pacienta nebo jinými léky, spíše než testovaným.

Fáze analýzy dat. Rychlost hojení bude vypočítána pro každou skupinu (léčbu a kontrolu) podle záměru léčit a podle protokolu. Podskupiny budou vytvořeny v závislosti na klinické odpovědi, nežádoucích účincích a podle druhu Leishmania. Kromě toho charakteristika léze (velikost, lokalizace, typ léze), demografické charakteristiky a jak dlouho trvá hojení po usazení léčby.

Ve všech případech bude proveden test významnosti pro porovnání obou léčebných postupů.

Cílové body Primární klinická odpověď: Kompletní reepitelizace všech lézí s vymizením indurace (s jizvou nebo bez ní). U klinicky vyléčených lézí určených do 45 dnů po léčbě nebude prováděno žádné parazitologické hodnocení.

Klinické zlepšení: Snížení ≥50% plochy indurace a vředu ve srovnání s bezprostředně předchozím hodnocením.

Sekundární:

Selhání léčby: Žádná změna nebo zvětšení velikosti indurace a vředu. Absence klinické odpovědi: Indurace a oblast vředu ≤ 50 % ve srovnání s bezprostředně předchozím hodnocením.

Závěrečné zprávy Na konci studie budou výsledky vyhodnoceny a prodiskutovány a závěrečná zpráva předložena kolumbijské armádě a ministerstvu sociální ochrany, subjektům sponzorujícím projekt. Relevantní výsledky budou publikovány v národních i mezinárodních časopisech a prezentovány na kongresech a vědeckých setkáních.

Etické aspekty Tato studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací, kolumbijskou legislativou podle rezoluce 008430/93 Ministerstva zdravotnictví, Kanadské rady pro péči o zvířata, Národního institutu pro dozor a kontrolu léčiv a potravin - (INVIMA)( Kolumbie), pokyny Mezinárodní konference o harmonizaci-správné klinické praxi (ICH-GCP) a pokyny TDR/WHO pro klinický výzkum.

Před přijetím pacientů do studie budou vysvětleny cíle a metodika a bude získán informovaný souhlas.

Studie byla schválena pro bioetický výbor Sede de Investigación Universitaria (SIU) (CBEIH-SIU) a výbor pro leishmaniózu kolumbijských vojenských sil.

Právo na důvěrnost pacientů bude zachováno ve všech fázích studie.

Konkurenční zájmy:

Autoři prohlašují, že nemají žádné konkurenční zájmy.