Eficacia y seguridad de la miltefosina o termoterapia para la leishmaniasis cutánea en Colombia.

Evaluación de Eficacia y Seguridad de Miltefosina para Leishmaniasis Cutánea en Colombia La leishmaniasis está tomando dimensiones dramáticas en Colombia, debido a su rápida expansión, reemergencia (lo que ha convertido a Colombia en el segundo país sudamericano en niveles de incidencia anual) la aparición de nuevas infecciones fuentes, la entrada del vector a los hogares, la urbanización de la enfermedad, la mayor población en riesgo de infección, la ausencia de medicamentos adecuados (seguros, económicos, de fácil acceso, con vía de administración oral o tópica) y la mayor resistencia al único medicamento disponible para su tratamiento. Se estima que en 2005 se diagnosticaron más de 20.000 nuevos casos; 10.265 de ellos entre el personal de las fuerzas militares colombianas, pero es bien sabido que en la mayoría de las zonas rurales la mayor proporción de casos no son diagnosticados y la gente no puede llegar a un tratamiento adecuado y tiene que utilizar opciones empíricas.

Por otro lado, el Programa de Investigación y Control de Enfermedades Tropicales (PECET) trabaja con la Investigación de Enfermedades Tropicales/Organización Mundial de la Salud (TDR/OMS) en la evaluación de medicamentos y vacunas contra la Leishmaniasis; además, el PECET pertenece a los grupos TDR/OMS Monitores Clínicos, TDR/OMS Gestión de Datos y participa en el Doctorado Iniciativa para el Desarrollo de Productos de Salud Pública entre cinco universidades asiáticas. El Ministerio de la Protección Social es consciente de la necesidad de nuevas alternativas terapéuticas para la Leishmaniasis y ha solicitado a la PECET la realización de un ensayo clínico controlado para determinar la eficacia y seguridad de Miltefosina frente a Glucantime para el tratamiento de la Leishmaniasis Cutánea (LC) en Colombia, si bien ensayos previos, no concluyentes, realizados en Guatemala y Colombia, han demostrado eficacia esta podría ser una alternativa de tratamiento para este país.

Thermomed es un dispositivo médico que funciona con baterías que proporciona calor de radiofrecuencia de campo de corriente localizado controlado con precisión para destruir selectivamente ciertos tejidos enfermos. La energía de radiofrecuencia se dirige a través del auricular al aplicador que se coloca en contacto directo con la lesión. (el aplicador contiene un termopar para monitorear y controlar continuamente la temperatura dentro de los 50º Celsius. El termomed se ha utilizado para la investigación sobre el tratamiento de la leishmaniasis cutánea, y estudios clínicos recientes han demostrado no solo una mejoría clínica, sino también que la terapia provoca una respuesta inmunitaria a la enfermedad. A través de este ensayo intentaremos realizar una evaluación clínica concluyente sobre este fármaco.

En resumen, con este proyecto realizar un ensayo clínico para determinar la eficacia y seguridad de Miltefosine o termoterapia en comparación con Glucantime para el tratamiento de CL en pacientes colombianos.

La CL poblacional es una enfermedad emergente en Colombia que afecta tanto a la población civil como a la militar, compartiendo las mismas características epidemiológicas.

La población seleccionada estará compuesta por soldados del Ejército Nacional de Colombia de las zonas endémicas de CL (Caquetá, Meta, Guaviare, Putumayo, Córdoba, Antioquia y Chocó).

Tratamiento:

En este ensayo abierto aleatorizado de fase III, los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión del ensayo se asignarán al azar en dos grupos de acuerdo con una lista de aleatorización. Un grupo será tratado con 150 mg/día de miltefosina oral durante 28 días, un segundo grupo será tratado con un dispositivo de termoterapia utilizado en una sesión a 50 grados centígrados durante 30 segundos y un tercer grupo será tratado con inyecciones intramusculares de 20 mg/ kg/día Glucantime® durante 20 días. Se entregará una hoja de instrucciones por escrito a cada paciente incluido, y se le indicará al paciente que se comunique con el equipo de investigación si presenta síntomas que sugieran efectos secundarios graves (diarrea y/o vómitos intratables, síntomas de disfunción hepática, renal o del sistema hematopoyético). Hasta seis semanas después de finalizar el tratamiento, todo paciente que haya recibido miltefosina oral o haya sido tratado con termoterapia y tenga lesión activa será tratado con inyecciones intramusculares de Glucantime® (20 mg/kg/día durante 20 días).

Desarrollo del estudio Cronograma de actividades Tamizaje (-2 o día 0): Explicación del protocolo, invitación a participar, firma del consentimiento informado, diagnóstico parasitológico (Prueba Directa), exámenes de laboratorio (Hemograma completo, Nitrógeno Ureico (BUN), creatinina, amilasa, Glutámico- transaminasa pirúvica (GTP o ALT), transaminasa glutámico-oxalacética (GOT o AST)).

Inclusión (Visita 1): Aleatorización, toma de muestras de Cultivos, examen físico, medida de signos vitales, inicio de tratamiento oral (Miltefosina por 28 días) o inicio de aplicación intramuscular de Glucantime® (por los 20 días subsiguientes) o termoterapia (Calor local), clínica del paciente registro, cumplimentación de CRF (Case Report Format), toma de fotografías de lesiones.

Visita 2 (Mitad del tratamiento): Exámenes de laboratorio (Hemograma completo, BUN, creatinina, amilasa, GOT, GPT), exploración física, medición de signos vitales, cumplimentación de CRF (Case Report Format), toma de fotografías de lesiones.

Visita 3 (Fin de tratamiento, +10 días): Exámenes de laboratorio (Hemograma completo, BUN, creatinina, amilasa, GTP, GOT), exploración física, toma de constantes vitales, cumplimentación de CRF (Case Report Format), toma de fotografías de lesiones, Evaluación de eficacia del tratamiento.

Visita 4 (Seis semanas después del tratamiento, ± 15 días): Exploración física, Medición de signos vitales, cumplimentación del CRF (Case Report Format), toma de fotografías de las lesiones, evaluación de la eficacia del tratamiento.

Visita 5 (Tres meses después del tratamiento, ± 30 días): Exploración física, Medición de signos vitales, cumplimentación de CRF (Case Report Format), toma de fotografías de las lesiones, evaluación de la eficacia del tratamiento.

Visita 6 (Seis meses después del tratamiento, ± 40 días): Exploración física, Medición de signos vitales, cumplimentación de CRF (Case Report Format), toma de fotografías de las lesiones, evaluación de la eficacia del tratamiento.

Procedimientos:

Exploración física Se realizará una exploración física completa y se medirán las constantes vitales.

Muestras de sangre extraídas

Se extraerán muestras de sangre de la vena antecubital para realizar los siguientes análisis:

• Creatinina y nitrógeno ureico en sangre.
• Alanina transaminasa (ALT)
• Aspartato transaminasa (AST)
• Amilasa pancreática.
• Hemograma completo.

Técnica para la toma de muestras de cultivos La muestra para el cultivo se puede obtener aspirando el borde activo de la úlcera en una solución salina tamponada con fosfato (PBS) con antibióticos (1000 UI de Penicilina cristalina por cc), antes de ponerla en el medio de cultivo. .

En la técnica de succión se utiliza una jeringa de tuberculina de 0,5 cc de solución de PBS con antibióticos. Previa asepsia de la úlcera con alcohol al 70%, se introduce una aguja en la dermis y mediante movimientos rotatorios se macera una pequeña cantidad de tejido por el bisel de la aguja durante aproximadamente un minuto, tras lo cual se succiona en la jeringa. La muestra se deposita en condiciones asépticas en medio de cultivo NNN (Novy-MacNeal-Nicole) y se incuba a 26°C durante 4 semanas. Las cepas se identifican por especie utilizando los anticuerpos monoclonales.

Toxicidad

El grado de toxicidad se evaluará según los siguientes parámetros:

• Sistémicos: Fiebre, Cefalea.
• Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, malestar bucal.
• Cardiovascular: ritmo cardiaco, hipertensión, hipotensión.
• Musculoesquelético: Artralgia (dolor en las articulaciones), mialgia,

Durante el tratamiento y las visitas de seguimiento, se preguntará a los pacientes sobre los eventos adversos. El médico clasificará cada evento adverso como grave o no grave. Un evento adverso grave debe cumplir uno o más de los siguientes criterios:

• Muerte
• Amenazante para la vida (es decir, riesgo inmediato de muerte)
• Hospitalización de pacientes hospitalizados o prolongación de la hospitalización existente
• Discapacidad/invalidez persistente o significativa La presencia de un evento adverso grave que ponga en riesgo la vida del paciente y/o requiera un procedimiento médico o quirúrgico inmediato, requerirá la suspensión del tratamiento y el inicio del manejo médico pertinente de los pacientes. El personal del estudio notificará al IEC/IRB Adverso de la Universidad de Antioquia cualquier evento adverso grave dentro de las 24 horas de tener conocimiento del mismo.

Un evento adverso no grave se clasificará de la siguiente manera:

Leve: Los pacientes son conscientes de sus síntomas y/o signos, pero son tolerables. No requieren intervención médica ni tratamiento específico.

Moderado: Los pacientes presentan problemas que interfieren con sus actividades diarias. Requieren intervención médica o tratamiento específico.

Grave: los pacientes no pueden trabajar o asistir a sus actividades diarias. Requieren intervención médica o tratamiento específico.

La posible relación entre los eventos adversos y el medicamento ensayado será clasificada por el investigador en base a su juicio clínico y las siguientes definiciones:

Definitivamente relacionado: el evento puede explicarse completamente por la administración del medicamento probado.

Probablemente relacionado: Es más probable que el evento se explique por la administración del medicamento probado en lugar de otros medicamentos o por el estado clínico del paciente.

Posiblemente relacionado: El evento puede explicarse por la administración del medicamento probado u otros medicamentos o por el estado clínico del paciente.

No relacionado: es más probable que el evento se explique por el estado clínico del paciente u otros medicamentos, en lugar del probado.

Fase de análisis de datos. La tasa de curación se calculará según cada grupo (tratamiento y control) por intención de tratar y por protocolo. Se establecerán subgrupos en función de la respuesta clínica, eventos adversos y según especie de Leishmania. Además, se establecen las características de la lesión (tamaño, localización, tipo de lesión), características demográficas y tiempo de curación después del tratamiento.

En todos los casos se realizarán pruebas de significancia para comparar ambos tratamientos.

Criterios de valoración Respuesta clínica primaria: reepitelización completa de todas las lesiones con desaparición de la induración (con o sin cicatriz). No se realizará evaluación parasitológica sobre lesiones clínicamente curadas determinadas hasta 45 días postratamiento.

Mejoría clínica: Reducción de un ≥50% del área de induración y úlcera en comparación con la evaluación inmediatamente anterior.

Secundario:

Fracaso del tratamiento: Sin cambio o aumento en el tamaño de la induración y la úlcera. Ausencia de respuesta clínica: Induración y área ulcerosa ≤50% respecto a la evaluación inmediatamente anterior.

Informes finales Al final del estudio se evaluarán y discutirán los resultados y se presentará un informe final al ejército colombiano y al Ministerio de la Protección Social, entidades patrocinadoras del proyecto. Los resultados relevantes serán publicados en revistas tanto nacionales como internacionales, y presentados en congresos y reuniones científicas.

Aspectos éticos Este estudio se realizará de acuerdo con la Declaración de Helsinki, la legislación colombiana según la resolución 008430/93 del Ministerio de Salud, Consejo Canadiense de Cuidado Animal, Instituto Nacional para la Vigilancia y Control de Alimentos y Medicamentos - (INVIMA)( Colombia), las guías de la Conferencia Internacional sobre Armonización-Buenas Prácticas Clínicas (ICH-GCP) y las guías de investigación clínica del TDR/OMS.

Previamente a la admisión de los pacientes en el estudio, se explicarán los objetivos y la metodología y se obtendrá el consentimiento informado.

El estudio fue aprobado por el comité de bioética (CBEIH-SIU) de la Sede de Investigación Universitaria (SIU) y el Comité de Leishmaniasis de las Fuerzas Militares de Colombia.

Se mantendrá el derecho a la confidencialidad de los pacientes en todas las fases del estudio.

Competencia de intereses:

Los autores declaran que no tienen competencia de intereses.