Efficacia e sicurezza della miltefosina o della termoterapia per la leishmaniosi cutanea in Colombia.

Valutazione dell'efficacia e della sicurezza della miltefosina per la leishmaniosi cutanea in Colombia La leishmaniosi sta assumendo dimensioni drammatiche in Colombia, a causa della sua rapida espansione, ricomparsa (che ha reso la Colombia il secondo paese sudamericano per livelli di incidenza annuale) la comparsa di nuove infezioni fonti, l'ingresso del vettore nelle abitazioni, l'urbanizzazione della malattia, la maggiore popolazione a rischio di infezione, l'assenza di farmaci adeguati (sicuri, economici, facilmente reperibili, con via di somministrazione orale o topica) e la maggiore resistenza all'unico farmaco disponibile per il suo trattamento. Si stima che nel 2005 siano stati diagnosticati più di 20.000 nuovi casi; 10.265 di loro tra il personale delle forze militari colombiane, ma è noto che nella maggior parte delle aree rurali la maggior parte dei casi non viene diagnosticata e le persone non possono accedere a un trattamento adeguato e devono utilizzare opzioni empiriche.

D'altra parte, il Programma per la Ricerca e il Controllo delle Malattie Tropicali (PECET) collabora con Ricerca sulle Malattie Tropicali/Organizzazione Mondiale della Sanità (TDR/OMS) nella valutazione di farmaci e vaccini contro la Leishmaniosi; inoltre, PECET appartiene ai gruppi TDR/WHO Clinical Monitors, TDR/WHO Data Management e partecipa all'Initiative for Public Health Products Development Doctorate tra cinque università asiatiche. Il Ministero della Protezione Sociale è consapevole della necessità di nuove alternative terapeutiche per la Leishmaniosi e ha chiesto alla PECET di condurre uno studio clinico controllato per determinare l'efficacia e la sicurezza della Miltefosina rispetto al Glucantime per il trattamento della Leishmaniosi Cutanea (CL) in Colombia, anche se precedenti studi non conclusivi, condotti in Guatemala e Colombia, hanno dimostrato l'efficacia, questa potrebbe essere un'alternativa di trattamento per questo paese.

Thermomed è un dispositivo medico a batteria che fornisce calore a radiofrequenza a campo di corrente localizzato con precisione per distruggere selettivamente determinati tessuti malati. L'energia a radiofrequenza viene diretta attraverso il microtelefono all'applicatore che viene posto a diretto contatto con la lesione. (l'applicatore contiene una termocoppia per monitorare e controllare continuamente la temperatura entro 50º Celsius. Il thermomed è stato utilizzato per la ricerca sul trattamento della leishmaniosi cutanea e recenti studi clinici hanno dimostrato non solo un miglioramento clinico, ma anche che la terapia suscita una risposta immunitaria alla malattia. Attraverso questo studio cercheremo di eseguire una valutazione clinica conclusiva su questo farmaco.

In sintesi, con questo progetto condurre uno studio clinico per determinare l'efficacia e la sicurezza di Miltefosine o termoterapia rispetto a Glucantime per il trattamento della CL nei pazienti colombiani.

Population CL in è una malattia in ripresa in Colombia che colpisce anche la popolazione civile e militare, condividendo le stesse caratteristiche epidemiologiche.

La popolazione selezionata sarà composta da soldati dell'Esercito Nazionale della Colombia provenienti da aree endemiche di CL (Caquetá, Meta, Guaviare, Putumayo, Córdoba, Antioquia e Chocó).

Trattamento:

In questa sperimentazione aperta randomizzata di fase III, i soggetti che soddisfano i criteri di inclusione dello studio verranno assegnati in modo casuale a due gruppi in base a un elenco di randomizzazione. Un gruppo verrà trattato con 150 mg/giorno di miltefosina orale per 28 giorni, un secondo gruppo verrà trattato con un dispositivo di termoterapia utilizzato per una sessione a 50 gradi Celsius per 30 secondi e un terzo gruppo verrà trattato con iniezioni intramuscolari di 20 mg/ kg/giorno Glucantime® per 20 giorni. A ciascun paziente incluso verrà consegnato un foglio di istruzioni scritto e il paziente sarà istruito a contattare il team di ricerca in caso di comparsa di sintomi che suggeriscono gravi effetti collaterali (diarrea intrattabile e/o vomito, sintomi di disfunzione epatica, renale o del sistema ematopoietico). Fino a sei settimane dopo la fine del trattamento, qualsiasi paziente che ha ricevuto miltefosina orale o è stato trattato con termoterapia e ha una lesione attiva sarà trattato con iniezioni intramuscolari di Glucantime® (20 mg/kg/giorno per 20 giorni).

Sviluppo dello studio Programma delle attività Screening (-2 o giorno 0): spiegazione del protocollo, invito a partecipare, firma del consenso informato, diagnosi parassitologica (Test diretto), esami di laboratorio (Emocromo completo, Azoto ureico (BUN), creatinina, amilasi, Glutammico- transaminasi piruvica (GTP o ALT), transaminasi glutammico-ossalacetica (GOT o AST)).

Inclusione (Visita 1): randomizzazione, campionamento delle colture, esame fisico, misurazione dei segni vitali, inizio del trattamento orale (Miltefosine per 28 giorni) o inizio dell'applicazione intramuscolare di Glucantime® (per i 20 giorni successivi) o termoterapia (calore locale), clinica del paziente registrazione, adempimento CRF (Case Report Format), acquisizione di immagini delle lesioni.

Visita 2 (metà del trattamento): esami di laboratorio (emogramma completo, azotemia, creatinina, amilasi, GOT, GPT), esame fisico, misurazione dei segni vitali, CRF (Case Report Format), acquisizione di immagini delle lesioni.

Visita 3 (Fine del trattamento, +10 giorni): Esami di laboratorio (emogramma completo, BUN, creatinina, amilasi, GTP, GOT), esame fisico, misurazione dei segni vitali, compilazione CRF (Case Report Format), foto delle lesioni, valutazione efficacia del trattamento.

Visita 4 (sei settimane dopo il trattamento, ± 15 giorni): esame fisico, misurazione dei segni vitali, compilazione del CRF (Case Report Format), acquisizione di immagini delle lesioni, valutazione dell'efficacia del trattamento.

Visita 5 (tre mesi dopo il trattamento, ± 30 giorni): esame obiettivo, misurazione dei segni vitali, compilazione del CRF (Case Report Format), acquisizione di immagini delle lesioni, valutazione dell'efficacia del trattamento.

Visita 6 (Sei mesi dopo il trattamento, ± 40 giorni): Esame obiettivo, misurazione dei segni vitali, compilazione CRF (Case Report Format), acquisizione di immagini delle lesioni, valutazione dell'efficacia del trattamento.

Procedure:

Esame fisico Verrà realizzato un esame fisico completo e verranno misurati i segni vitali.

Campioni di sangue prelevati

I campioni di sangue verranno prelevati dalla vena antecubitale per eseguire le seguenti analisi:

• Creatinina e azoto ureico nel sangue.
• Alanina transaminasi (ALT)
• Aspartato transaminasi (AST)
• Amilasi pancreatica.
• Emocromo completo.

Tecnica per il campionamento delle colture Il campione per la coltura può essere ottenuto aspirando il lembo attivo dell'ulcera in una soluzione salina tamponata con fosfato (PBS) con antibiotici (1000 UI di penicillina cristallina per cc), prima di introdurla nel terreno di coltura .

Nella tecnica di aspirazione viene utilizzata una siringa per tubercolina da 0,5 cc di soluzione PBS con antibiotici. Previa asepsi dell'ulcera con alcool al 70%, viene introdotto un ago nel derma e attraverso movimenti rotatori una piccola quantità di tessuto viene macerata dallo smusso dell'ago per circa un minuto, dopodiché viene aspirata nella siringa. Il campione viene depositato in condizioni asettiche in un terreno di coltura NNN (Novy-MacNeal-Nicole) e incubato a 26°C per 4 settimane. I ceppi sono identificati per specie utilizzando gli anticorpi monoclonali.

Tossicità

Il grado di tossicità sarà valutato secondo i seguenti parametri:

• Sistemico: febbre, mal di testa.
• Gastrointestinale: nausea, vomito, fastidio orale.
• Cardiovascolari: ritmo cardiaco, ipertensione, ipotensione.
• Muscoloscheletrico: artralgia (dolore articolare), mialgia,

Durante il trattamento e le visite di follow-up, ai pazienti verranno poste domande sugli eventi avversi. Ogni evento avverso sarà classificato dal medico come grave o non grave Un evento avverso grave deve soddisfare uno o più dei seguenti criteri:

• Morte
• In pericolo di vita (vale a dire, rischio immediato di morte)
• Ricovero ospedaliero o prolungamento del ricovero esistente
• Disabilità/incapacità persistente o significativa La presenza di un evento avverso grave che metta a rischio la vita del paziente e/o richieda un intervento medico o chirurgico immediato richiederà l'interruzione del trattamento e l'avvio della relativa gestione medica del paziente. Il personale dello studio notificherà all'Adverse IEC/IRB dell'Università di Antioquia qualsiasi evento avverso grave entro 24 ore dalla sua conoscenza.

Un evento avverso non grave sarà classificato come segue:

Lieve: i pazienti sono consapevoli dei loro sintomi e/o segni, ma questi sono tollerabili. Non richiedono intervento medico o trattamento specifico.

Moderato: i pazienti presentano problemi che interferiscono con le loro attività quotidiane. Richiedono un intervento medico o un trattamento specifico.

Grave: i pazienti non sono in grado di lavorare o di svolgere le loro attività quotidiane. Richiedono un intervento medico o un trattamento specifico.

La possibile relazione tra gli eventi avversi e il farmaco testato sarà classificata dallo sperimentatore sulla base del suo giudizio clinico e delle seguenti definizioni:

Sicuramente correlato: l'evento può essere completamente spiegato dalla somministrazione del farmaco testato.

Probabilmente correlato: è molto probabile che l'evento sia spiegato dalla somministrazione del farmaco testato piuttosto che da altri farmaci o dallo stato clinico del paziente.

Possibilmente correlato: l'evento può essere spiegato dalla somministrazione del farmaco testato o di altri farmaci o dallo stato clinico del paziente.

Non correlato: è più probabile che l'evento sia spiegato dallo stato clinico del paziente o da altri farmaci, piuttosto che da quello testato.

Fase di analisi dei dati. Il tasso di guarigione sarà calcolato in base a ciascun gruppo (trattamento e controllo) per intenzione di trattare e per protocollo. I sottogruppi saranno stabiliti in base alla risposta clinica, agli eventi avversi e in base alla specie di Leishmania. Inoltre, le caratteristiche della lesione (dimensione, localizzazione, tipo di lesione), le caratteristiche demografiche e quanto tempo richiede la guarigione dopo che il trattamento è stato risolto.

In tutti i casi verrà eseguito un test di significatività per confrontare entrambi i trattamenti.

Endpoint Risposta clinica primaria: completa riepitelizzazione di tutte le lesioni con scomparsa dell'indurimento (con o senza cicatrice). Nessuna valutazione parassitologica verrà effettuata su lesioni clinicamente curate determinate fino a 45 giorni dopo il trattamento.

Miglioramento clinico: riduzione di un'area ≥50% di indurimento e ulcera rispetto alla valutazione immediatamente precedente.

Secondario:

Fallimento del trattamento: nessun cambiamento o aumento delle dimensioni dell'indurimento e dell'ulcera. Assenza di risposta clinica: indurimento e area dell'ulcera ≤50% rispetto alla valutazione immediatamente precedente.

Rapporti finali Al termine dello studio i risultati saranno valutati e discussi e un rapporto finale presentato all'esercito colombiano e al Ministero della Protezione Sociale, enti che sponsorizzano il progetto. I relativi risultati saranno pubblicati su riviste nazionali e internazionali e presentati a congressi e incontri scientifici.

Aspetti etici Questo studio sarà condotto secondo la Dichiarazione di Helsinki, la legislazione colombiana come da risoluzione 008430/93 del Ministero della Salute, Canadian Council of Animal Care, National Institute for Drugs and Foods Vigilance and Control - (INVIMA)( Colombia), linee guida della Conferenza internazionale sull'armonizzazione-buona pratica clinica (ICH-GCP) e linee guida TDR/OMS per la ricerca clinica.

Prima dell'ammissione dei pazienti nello studio, verranno spiegati gli obiettivi e la metodologia e ottenuto il consenso informato.

Lo studio è stato approvato dal comitato di bioetica della Sede de Investigación Universitaria (SIU) (CBEIH-SIU) e dal comitato per la leishmaniosi delle forze militari colombiane.

Il diritto alla riservatezza dei pazienti sarà mantenuto in tutte le fasi dello studio.

Concorrenza di interessi:

Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.