Wirksamkeit und Sicherheit von Miltefosin oder Thermotherapie bei kutaner Leishmaniose in Kolumbien.

Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Miltefosin bei kutaner Leishmaniose in Kolumbien Leishmaniose nimmt in Kolumbien dramatische Ausmaße an, aufgrund ihrer raschen Ausbreitung, ihres Wiederauftretens (was Kolumbien zum zweitgrößten südamerikanischen Land in Bezug auf die jährliche Inzidenz gemacht hat) und des Auftretens neuer Infektionen Quellen, der Eintritt des Vektors in die Haushalte, die Urbanisierung der Krankheit, die höhere Bevölkerungszahl mit Infektionsrisiko, das Fehlen angemessener Medikamente (sicher, nicht teuer, leicht verfügbar, mit oraler oder topischer Verabreichung) und die höhere Resistenz gegen das einzige verfügbare Medikament für seine Behandlung. Es wird geschätzt, dass im Jahr 2005 mehr als 20.000 neue Fälle diagnostiziert wurden; 10.265 von ihnen unter den kolumbianischen Streitkräften, aber es ist bekannt, dass in den meisten ländlichen Gebieten der Großteil der Fälle nicht diagnostiziert wird und die Menschen keine angemessene Behandlung erreichen können und empirische Optionen nutzen müssen.

Andererseits arbeitet das Programm zur Erforschung und Bekämpfung von Tropenkrankheiten (PECET) gemeinsam mit der Tropenkrankheitsforschung/Weltgesundheitsorganisation (TDR/WHO) an der Bewertung von Arzneimitteln und Impfstoffen gegen Leishmaniose; außerdem gehört PECET zu den TDR/WHO Clinical Monitors Groups, TDR/WHO Data Management und nimmt an der Initiative for Public Health Products Development Doctorate unter fünf asiatischen Universitäten teil. Das Ministerium für Sozialschutz ist sich der Notwendigkeit neuer therapeutischer Alternativen für Leishmaniose bewusst und hat PECET aufgefordert, eine kontrollierte klinische Studie durchzuführen, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Miltefosin im Vergleich zu Glucantime zur Behandlung von kutaner Leishmaniose (CL) in Kolumbien zu bestimmen. Obwohl frühere, nicht schlüssige Studien, die in Guatemala und Kolumbien durchgeführt wurden, die Wirksamkeit gezeigt haben, könnte dies eine Behandlungsalternative für dieses Land sein.

Thermomed ist ein batteriebetriebenes medizinisches Gerät, das präzise kontrollierte, lokalisierte Hochfrequenzwärme abgibt, um bestimmtes erkranktes Gewebe selektiv zu zerstören. Hochfrequenzenergie wird durch das Handgerät zum Applikator geleitet, der in direktem Kontakt mit der Läsion platziert wird. (Der Applikator enthält ein Thermoelement zur kontinuierlichen Überwachung und Steuerung der Temperatur innerhalb von 50 °Celsius. Das Thermomed wurde für Forschungszwecke zur Behandlung von kutaner Leishmaniose eingesetzt, und jüngste klinische Studien haben nicht nur eine klinische Verbesserung gezeigt, sondern auch, dass die Therapie eine Immunantwort auf die Krankheit hervorruft. Durch diese Studie werden wir versuchen, eine schlüssige klinische Bewertung dieses Medikaments durchzuführen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass mit diesem Projekt eine klinische Studie durchgeführt werden soll, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Miltefosin oder Thermotherapie im Vergleich zu Glucantime zur Behandlung von CL bei kolumbianischen Patienten zu bestimmen.

Bevölkerung CL in ist eine wiederauftretende Krankheit in Kolumbien, die auch die Zivil- und Militärbevölkerung betrifft und dieselben epidemiologischen Merkmale aufweist.

Die ausgewählte Population wird aus Soldaten der kolumbianischen Nationalarmee aus endemischen Gebieten der CL (Caquetá, Meta, Guaviare, Putumayo, Córdoba, Antioquia und Chocó) bestehen.

Behandlung:

In dieser randomisierten offenen Phase-III-Studie werden Probanden, die die Einschlusskriterien der Studie erfüllen, gemäß einer Randomisierungsliste nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe wird 28 Tage lang mit 150 mg/Tag oralem Miltefosin behandelt, eine zweite Gruppe wird mit einem Thermotherapiegerät behandelt, das für eine Sitzung bei 50 Grad Celsius für 30 Sekunden verwendet wird, und eine dritte Gruppe wird mit intramuskulären Injektionen von 20 mg/l behandelt. kg/Tag Glucantime® für 20 Tage. Jedem eingeschlossenen Patienten wird ein schriftliches Merkblatt ausgehändigt, und der Patient wird angewiesen, sich an das Forschungsteam zu wenden, wenn Symptome auftreten, die auf schwere Nebenwirkungen hindeuten (hartnäckiger Durchfall und/oder Erbrechen, Symptome einer Leber-, Nieren- oder Funktionsstörung des hämatopoetischen Systems). Bis sechs Wochen nach Beendigung der Behandlung wird jeder Patient, der orales Miltefosin erhalten hat oder mit Thermotherapie behandelt wurde und eine aktive Läsion hat, mit intramuskulären Glucantime®-Injektionen (20 mg/kg/Tag für 20 Tage) behandelt.

Studienentwicklung Zeitplan der Aktivitäten Screening (-2 oder Tag 0): Erklärung des Protokolls, Einladung zur Teilnahme, Unterzeichnung der Einverständniserklärung, parasitologische Diagnose (Direkttest), Labortests (Vollständiges Blutbild, Harnstoffstickstoff (BUN), Kreatinin, Amylase, Glutamin- Pyruvat-Transaminase (GTP oder ALT), Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase (GOT oder AST)).

Einschluss (Besuch 1): Randomisierung, Entnahme von Kulturen, körperliche Untersuchung, Messung der Vitalfunktionen, Beginn der oralen Behandlung (Miltefosin für 28 Tage) oder Beginn der intramuskulären Anwendung von Glucantime® (für die 20 darauffolgenden Tage) oder Thermotherapie (lokale Wärme), klinische Behandlung des Patienten Aufzeichnung, CRF (Fallberichtsformat) erfüllen, Läsionen fotografieren.

Besuch 2 (Mitte der Behandlung): Laboruntersuchungen (vollständiges Blutbild, BUN, Kreatinin, Amylase, GOT, GPT), körperliche Untersuchung, Messung der Vitalfunktionen, Erfüllung des CRF (Fallberichtsformat), Bildaufnahme der Läsionen.

Visite 3 (Ende der Behandlung, +10 Tage): Laboruntersuchungen (Vollständiges Blutbild, BUN, Kreatinin, Amylase, GTP, GOT), körperliche Untersuchung, Messung der Vitalfunktionen, CRF (Case Report Format) Erfüllung, Bildaufnahme der Läsionen, Auswertung von Wirksamkeit der Behandlung.

Visite 4 (sechs Wochen nach der Behandlung, ± 15 Tage): Körperliche Untersuchung, Messung der Vitalfunktionen, CRF (Case Report Format) Erfüllung, Bildaufnahme der Läsionen, Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung.

Visite 5 (drei Monate nach der Behandlung, ± 30 Tage): Körperliche Untersuchung, Messung der Vitalfunktionen, CRF (Case Report Format) Erfüllung, Bildaufnahme der Läsionen, Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung.

Visite 6 (sechs Monate nach der Behandlung, ± 40 Tage): Körperliche Untersuchung, Messung der Vitalfunktionen, CRF (Case Report Format) Erfüllung, Aufnahme von Läsionen, Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung.

Verfahren:

Körperliche Untersuchung Es wird eine vollständige körperliche Untersuchung durchgeführt und die Vitalfunktionen werden gemessen.

Blutproben entnommen

Blutproben werden aus der antekubitalen Vene entnommen, um die folgenden Analysen durchzuführen:

• Kreatinin und Blut-Harnstoff-Stickstoff.
• Alanin-Transaminase (ALT)
• Aspartat-Transaminase (AST)
• Amylase der Bauchspeicheldrüse.
• Vollständiges Blutbild.

Technik für die Probenahme von Kulturen Die Probe für die Kultur kann durch Absaugen des Ulkus-Aktivrandes in einer Phosphat-gepufferten Kochsalzlösung (PBS) mit Antibiotika (1000 IE kristallines Penicillin pro cm³) gewonnen werden, bevor sie in das Kulturmedium gegeben wird .

Bei der Absaugtechnik wird eine Tuberkulinspritze mit 0,5 ml PBS-Lösung mit Antibiotika verwendet. Bei vorheriger Asepsis des Geschwürs mit 70%igem Alkohol wird eine Nadel in die Dermis eingeführt und durch rotierende Bewegungen wird eine kleine Gewebemenge von der Nadelschräge etwa eine Minute lang mazeriert, wonach sie in die Spritze gesaugt wird. Die Probe wird unter aseptischen Bedingungen in ein NNN (Novy-MacNeal-Nicole)-Kulturmedium eingebracht und 4 Wochen lang bei 26°C inkubiert. Die Stämme werden unter Verwendung der monoklonalen Antikörper nach Arten identifiziert.

Toxizität

Der Grad der Toxizität wird anhand der folgenden Parameter bewertet:

• Systemisch: Fieber, Kopfschmerzen.
• Gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen, orale Beschwerden.
• Herz-Kreislauf: Herzrhythmus, Bluthochdruck, Hypotonie.
• Bewegungsapparat: Arthralgie (Gelenkschmerzen), Myalgie,

Während der Behandlung und den Nachsorgeuntersuchungen werden die Patienten nach unerwünschten Ereignissen befragt. Jedes unerwünschte Ereignis wird vom Arzt als schwerwiegend oder nicht schwerwiegend eingestuft. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis sollte eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen:

• Tod
• Lebensbedrohlich (d. h. unmittelbare Todesgefahr)
• Stationärer Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes
• Anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit Das Auftreten eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses, das das Leben des Patienten gefährdet und/oder einen sofortigen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordert, erfordert den Abbruch der Behandlung und die Einleitung einer entsprechenden medizinischen Behandlung des Patienten. Das Studienpersonal wird das Adverse IEC/IRB der Universität von Antioquia innerhalb von 24 Stunden nach Kenntnisnahme über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse informieren.

Ein nicht schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis wird wie folgt klassifiziert:

Leicht: Die Patienten sind sich ihrer Symptome und/oder Anzeichen bewusst, aber diese sind tolerierbar. Sie erfordern keine medizinische Intervention oder spezifische Behandlung.

Mäßig: Die Patienten haben Probleme, die ihre täglichen Aktivitäten beeinträchtigen. Sie erfordern einen medizinischen Eingriff oder eine spezifische Behandlung.

Schwer: Die Patienten sind nicht in der Lage zu arbeiten oder ihren täglichen Aktivitäten nachzugehen. Sie erfordern einen medizinischen Eingriff oder eine spezifische Behandlung.

Der mögliche Zusammenhang zwischen den unerwünschten Ereignissen und dem getesteten Medikament wird vom Prüfarzt auf der Grundlage seines klinischen Urteils und der folgenden Definitionen klassifiziert:

Definitiv im Zusammenhang: Ereignis kann vollständig durch die Verabreichung des getesteten Medikaments erklärt werden.

Wahrscheinlich im Zusammenhang: Das Ereignis lässt sich am wahrscheinlichsten durch die Verabreichung des getesteten Medikaments und nicht durch andere Medikamente oder durch den klinischen Zustand des Patienten erklären.

Möglicher Zusammenhang: Das Ereignis kann durch die Verabreichung des getesteten Medikaments oder anderer Medikamente oder durch den klinischen Zustand des Patienten erklärt werden.

Nicht verwandt: Das Ereignis lässt sich höchstwahrscheinlich eher durch den klinischen Zustand des Patienten oder andere Medikamente als durch das getestete Medikament erklären.

Phase der Datenanalyse. Die Heilungsrate wird für jede Gruppe (Behandlung und Kontrolle) nach Behandlungsabsicht und Protokoll berechnet. Je nach klinischem Ansprechen, unerwünschten Ereignissen und nach Leishmania-Spezies werden Untergruppen gebildet. Außerdem die Merkmale der Läsion (Größe, Lokalisation, Art der Läsion), demografische Merkmale und wie lange die Heilung dauert, nachdem die Behandlung abgeschlossen ist.

In allen Fällen wird ein Signifikanztest durchgeführt, um beide Behandlungen zu vergleichen.

Endpunkte Primäres klinisches Ansprechen: Vollständige Reepithelisierung aller Läsionen mit Verschwinden der Verhärtung (mit oder ohne Narbe). An klinisch geheilten Läsionen, die bis 45 Tage nach der Behandlung bestimmt wurden, wird keine parasitologische Bewertung durchgeführt.

Klinische Verbesserung: Verringerung von Verhärtung und Ulkus um ≥ 50 % im Vergleich zur unmittelbar vorangegangenen Untersuchung.

Sekundär:

Therapieversagen: Keine Veränderung oder Vergrößerung der Verhärtung und des Ulkus. Fehlendes klinisches Ansprechen: Verhärtung und Ulkusfläche ≤ 50 % im Vergleich zur unmittelbar vorangegangenen Bewertung.

Abschlussberichte Am Ende der Studie werden die Ergebnisse ausgewertet und diskutiert und ein Abschlussbericht der kolumbianischen Armee und dem Ministerium für Sozialschutz vorgelegt, die das Projekt sponsern. Die entsprechenden Ergebnisse werden in nationalen und internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht und auf Kongressen und wissenschaftlichen Tagungen präsentiert.

Ethische Aspekte Diese Studie wird gemäß der Deklaration von Helsinki, der kolumbianischen Gesetzgebung gemäß der Resolution 008430/93 des Gesundheitsministeriums, Canadian Council of Animal Care, National Institute for Drugs and Food Vigilance and Control – (INVIMA) ( Kolumbien), Richtlinien der International Conference on Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH-GCP) und TDR/WHO-Richtlinien für die klinische Forschung.

Vor der Aufnahme der Patienten in die Studie werden die Ziele und die Methodik erläutert und die Einwilligung nach Aufklärung eingeholt.

Die Studie wurde vom Bioethik-Ausschuss der Sede de Investigación Universitaria (SIU) (CBEIH-SIU) und vom Leishmaniose-Ausschuss der kolumbianischen Streitkräfte genehmigt.

Das Recht auf Vertraulichkeit der Patienten wird in allen Phasen der Studie gewahrt.

Interessenkonflikt:

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.