Stenty zachycující endoteliální progenitorové buňky u akutních koronárních syndromů (JACK-EPC)

Krátkodobá a dlouhodobá účinnost PCI je omezena na restenózu ve stentu (ISR) a trombózu stentu. Expanze stentu v cílové tepně vyvolává lokální poranění cévní stěny, primárně z porušení endoteliální výstelky. Po poranění se aktivují reparační mechanismy vedoucí k obnovení endoteliálního krytí nad stentovými vzpěrami. Narušení endotelu způsobuje aktivaci a adherenci krevních destiček (minuty-hodiny) a nábor monocytů a leukocytů (hodiny až dny). Čas, který uplyne mezi narušením endotelu způsobeným expandovaným stentem a úplným pokrytím vzpěr novými endoteliálními buňkami, nese nejvyšší riziko trombózy ve stentu.

Během stejného časového období dochází k počátečním událostem ISR, - primárně migraci a proliferaci buněk hladkého svalstva. Klíčovou událostí při přestavbě endoteliální vrstvy na vzpěrách stentu je nábor cirkulujících endoteliálních progenitorových buněk (EPC), jejich přilnutí a připojení k povrchu stentu a vaskulární stěny mezi vzpěrami. Plné pokrytí protrombotických kovových vzpěr novými endoteliálními buňkami snižuje původně vysoké riziko trombózy. Reparační procesy jsou dokončeny po 1 měsíci při použití holých kovových stentů a více než 6 měsíců po implantaci DES.

Po implantaci lékových stentů je průběh událostí odlišný. Nábor zánětlivých buněk i buněk hladkého svalstva je snížen a zpomalen. Tento efekt je spojen se sníženým potenciálem pro tvorbu neointimy (ISR), ale také s nepříznivým zpožděním reendotelizace.

Jak bylo ukázáno ve studiích využívajících angioskopii, tvorbu trombu nad vzpěrami DES lze pozorovat až 6 měsíců po PCI. Účinek je pravděpodobně způsoben inhibičními účinky imunosupresivního, antimitotického a protizánětlivého léčiva uvolněného ze stentu na EPC adherující na místo cévního poranění a vzpěry. Použití DES významně snížilo riziko ISR, ale zpomalení a prodloužení reparačního procesu může zvýšit riziko pozdní trombózy ve stentu a dalších nežádoucích účinků, jako je okrajový efekt a tvorba koronárních aneuryzmat. Riziko pozdních trombotických účinků DES je spojeno především s vysazením duální protidestičkové léčby, proto by léčba měla pokračovat minimálně 12 měsíců nebo i neomezeně. Zvláště vysoké riziko trombózy ve stentu mají následující skupiny pacientů: akutní koronární syndromy, kardiogenní šok, diabetes, parametry související s výkonem (koronární disekce, dlouhá léze, malý průměr cévy, použití více stentů). Na druhé straně je prolongovaná duální protidestičková léčba spojena s významným rizikem (krvácení, trombocytopenie) zejména u pacientů s peptickým vředem a u starších osob. Přerušení této terapie je také indikováno u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, což může zvýšit riziko trombotických příhod.

Koncept EPC-capture stentů. Četné studie prokázaly, že cirkulující EPC přispívají k opravě endotelu po poranění, s největší pravděpodobností opětovným osídlením místa implantace stentu. Počet cirkulujících EPC je považován za marker obratu endotelu a také za slibný marker kardiovaskulárního rizika. EPC mohou být identifikovány přítomností povrchových markerů - CD34, CD133 - nebo receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru typu 2 (VEGFR2), které lze identifikovat pomocí značených monoklonálních protilátek. Protože EPC představují soubor buněk, které přispívají k endoteliální opravě po vaskulárním poranění, zvýšené navádění a retence těchto buněk v místě implantace stentu může zvýšit a urychlit proces endotelizace.

Zavedení bioinženýrského stentu s imobilizovanou protilátkou proti CD34 antigenu navázanou na povrch vzpěr představuje významný pokrok v prevenci trombotických příhod. Povrch BMS je připraven k získání biokompatibilní matrice a myší monoklonální protilátka proti lidským epitopům CD34 jsou připojeny kovalentní vazbou.

Zvířecí modely Studie na zvířatech odhalily, že počet EPC připojených ke vzpěrám stentu je významně vyšší po 1 a 48 hodinách po implantaci a po 48 hodinách je více než 70 % povrchu vzpěr stentu pokryto endoteliálními buňkami. Buňky mají vřetenovitý tvar a jsou zarovnány se směrem krevního toku a tvoří splývající monovrstvu rozptýlenou přes vzpěry stentu a mezi nimi.

Existuje také trend k menší intenzitě tvorby neointimy a oblastí stenózy ve srovnání s BMS po 28 dnech. Více než 80 % buněk zachycených monoklonální protilátkou exprimuje markery endoteliálních buněk, zatímco pouze 30 % buněk je pozitivních na EC markery na povrchu BMS. Úplné endoteliální pokrytí bylo pozorováno pouhých 48 hodin po použití EPC-capture stentů a významný stupeň endotelizace byl přítomen během 1 hodiny po implantaci.

Klinické zkoušky Stenty EPC-capture získaly značku CE a jsou komerčně dostupné od roku 2005. Dosud byly publikovány výsledky dvou studií provedených u pacientů se stabilní ICHS. První studie u člověka (Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth, HEALING-FIM) prokázala bezpečnost a proveditelnost použití EPC-capture stentů (Genous, OrbusNeich) u 16 pacientů se stabilní CAD se 100% procedurální úspěšností a 6,3 % míra MACE v 9měsíčním sledování. Multicentrická studie HEALING II zahrnovala 63 pacientů se stabilní ICHS, 67 % mělo hyperlipidémii, 16 % diabetes, 24 % anamnézu infarktu myokardu a 52 % pozitivní rodinnou anamnézu ICHS. Do studie byli zařazeni pacienti s de novo nebo nestentovanými restenotickými primárně typu B2 a C lézí v cílových nativních koronárních cévách o průměru 2,5-3,5 a průměrné délce 9,83 mm. Po 6 a 9 měsících sledování byla míra klinicky řízené revaskularizace cílové léze (TLR) 6,3 % a míra MACE 7,9 %. Binární restenóza byla 0 % a pozdní ztráta 0,48 mm. Během dalšího 18měsíčního sledování nedošlo k žádným dalším příhodám. Duální protidestičková terapie byla udržována po dobu 1 měsíce a nebyly zaznamenány žádné trombotické příhody. Důležité je, že při angiografické kontrole došlo k regresi pozdní ztráty o 18 % mezi 6. a 18. měsícem sledování. Další důležitá data budou k dispozici, když HEALING IIB (ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT00349895) je dokončena multicentrická studie s kontrolní angiografií po 6 a 18 měsících. Tato studie dále objasní roli kombinované terapie statiny a implantace EPC záchytných stentů. Všech 90 pacientů dostává 80 mg atorvastatinu alespoň 2 týdny před výkonem, aby bylo dosaženo mobilizace EPC.

Kromě toho výrobce spustil reálný registr eHEALING, jehož cílem je analyzovat výsledky u více než 5 000 pacientů po implantaci stentů EPC-capture. Dosud bylo do registru eHEALING zařazeno přes 2500 pacientů.

Statiny a EPC záchytné stenty Důležité je, že počet cirkulujících EPC pozitivně koreluje s příznivým klinickým výsledkem. Pouze pacienti s nízkým počtem EPC udrželi MACE a ISR při 6měsíčním sledování, což ukazuje, že endogenní kapacita mobilizovat EPC je velmi důležitá při vaskulárním hojení po implantaci stentu. HEALING II pacienti užívající statiny měli přibližně dvojnásobné zvýšení počtu EPC ve srovnání s pacienty bez statinů. Bezpečným a účinným způsobem mobilizace buněk je statinová terapie, která nejen významně zvyšuje počet EPC, ale také zlepšuje jejich funkční kapacitu. To je zvláště důležité u pacientů s diabetem a u starších osob, kde je počet EPC výrazně nižší ve srovnání s mladšími a nediabetickými subjekty. Funkční kapacita EPC je také narušena u pacientů s diabetem a více rizikovými faktory CVD.

Dosud žádná studie neřešila použití stentů Genous u pacientů s AKS bez elevace ST. Současná randomizovaná studie bude prospektivně porovnávat EPC-capture stenty a holé kovové stenty s konkomitantní vysokou dávkou atorvastatinu při redukci neointimální tvorby hodnocené kvantitativní koronarografií a IVUS. Bude také zkoumána souvislost mezi funkcí a počtem cirkulujících EPC a angiografickými výsledky.