Endotheliale Vorläuferzellen-Capture-Stents bei akuten Koronarsyndromen (JACK-EPC)

Die kurz- und langfristige Effizienz der PCI ist auf In-Stent-Restenose (ISR) und Stent-Thrombose beschränkt. Die Ausdehnung des Stents in der Zielarterie induziert eine lokale Verletzung der Gefäßwand, hauptsächlich durch die Zerstörung der Endothelauskleidung. Nach der Verletzung werden die Reparaturmechanismen aktiviert, was zur Wiederherstellung der endothelialen Abdeckung über den Stentstreben führt. Die Zerstörung des Endothels verursacht die Aktivierung und Anhaftung von Blutplättchen (Minuten bis Stunden) und die Rekrutierung der Monozyten und Leukozyten (Stunden bis Tage). Die Zeit, die zwischen der durch den expandierten Stent verursachten Endothelstörung und der vollständigen Bedeckung der Streben mit neuen Endothelzellen vergeht, birgt das höchste Risiko einer In-Stent-Thrombose.

Während desselben Zeitrahmens treten die anfänglichen Ereignisse der ISR auf – hauptsächlich Migration und Proliferation glatter Muskelzellen. Das Schlüsselereignis beim Wiederaufbau der Endothelschicht über den Stentstreben ist die Rekrutierung zirkulierender endothelialer Vorläuferzellen (EPC), ihre Anhaftung und Befestigung an der Oberfläche des Stents und der Gefäßwand zwischen den Streben. Die vollständige Bedeckung der prothrombotischen Metallstreben mit neuen Endothelzellen reduziert das anfänglich hohe Thromboserisiko. Die Reparaturprozesse sind nach 1 Monat abgeschlossen, wenn Bare-Metal-Stents verwendet werden, und über 6 Monate nach der DES-Implantation.

Anders verhält es sich nach der Implantation von Drug-Eluting Stents. Die Rekrutierung der Entzündungszellen sowie der glatten Muskelzellen wird reduziert und verlangsamt. Dieser Effekt ist mit einem reduzierten Neointimabildungspotential (ISR), aber auch mit einer ungünstigen Verzögerung der Reendothelialisierung verbunden.

Wie in Studien mit Angioskopie gezeigt wurde, kann eine Thrombusbildung über den DES-Streben noch 6 Monate nach PCI beobachtet werden. Die Wirkung wird wahrscheinlich durch die hemmenden Wirkungen von immunsuppressiven, antimitotischen und entzündungshemmenden Arzneimitteln verursacht, die von dem Stent auf die EPCs freigesetzt werden, die an der Stelle der Gefäßverletzung und den Streben haften. Die Verwendung von DES reduzierte das ISR-Risiko signifikant, aber die Verlangsamung und Verlängerung des Reparaturprozesses kann das Risiko einer späten In-Stent-Thrombose sowie anderer unerwünschter Wirkungen wie Randeffekt und Bildung von Koronaneurysmen erhöhen. Das Risiko thrombotischer Spätfolgen von DES ist hauptsächlich mit dem Absetzen einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung verbunden, daher sollte die Behandlung für mindestens 12 Monate oder sogar auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden. Folgende Patientengruppen haben ein besonders hohes Risiko für eine In-Stent-Thrombose: akutes Koronarsyndrom, kardiogener Schock, Diabetes, eingriffsbedingte Parameter (Koronardissektion, lange Läsion, kleiner Gefäßdurchmesser, Verwendung mehrerer Stents). Andererseits ist eine verlängerte duale Thrombozytenaggregationshemmung mit einem erheblichen Risiko (Blutung, Thrombozytopenie) verbunden, insbesondere bei Patienten mit Magengeschwüren und bei älteren Patienten. Das Absetzen dieser Therapie ist auch bei Patienten indiziert, die sich einer Operation unterziehen, die das Risiko thrombotischer Ereignisse erhöhen kann.

Das Konzept der EPC-Capture-Stents. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass zirkulierende EPCs zur Wiederherstellung des Endothels nach einer Verletzung beitragen, höchstwahrscheinlich durch Neubesiedelung der Stelle der Stent-Implantation. Die Anzahl zirkulierender EPCs gilt als Marker für den Turnover des Endothels sowie als vielversprechender Marker für das kardiovaskuläre Risiko. EPCs können durch das Vorhandensein von Oberflächenmarkern – CD34, CD133 – oder des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Typ-2-Rezeptors (VEGFR2) identifiziert werden, die unter Verwendung von markierten monoklonalen Antikörpern identifiziert werden können. Da EPCs einen Pool von Zellen darstellen, die zur Wiederherstellung des Endothels nach einer Gefäßverletzung beitragen, kann das verstärkte Homing und Zurückhalten dieser Zellen an der Stelle der Stent-Implantation den Prozess der Endothelisierung verstärken und beschleunigen.

Die Einführung eines biotechnologisch hergestellten Stents mit dem immobilisierten Antikörper gegen das CD34-Antigen, der an die Oberfläche der Streben gebunden ist, stellt einen bedeutenden Fortschritt bei der Prävention von thrombotischen Ereignissen dar. Die Oberfläche des BMS wird geprimt, um eine biokompatible Matrix zu erhalten, und der murine monoklonale Antikörper gegen menschliche Epitope von CD34 wird durch kovalente Bindung angebracht.

Tiermodelle Tierstudien zeigten, dass die Anzahl der an den Stentstreben anhaftenden EPCs nach 1 und 48 Stunden nach der Implantation signifikant höher ist und nach 48 Stunden mehr als 70 % der Oberfläche der Stentstreben mit Endothelzellen bedeckt sind. Die Zellen sind spindelförmig und mit der Richtung des Blutflusses ausgerichtet und bilden die zusammenfließende Monoschicht, die über den Stentstreben und zwischen ihnen verteilt ist.

Es zeigt sich auch ein Trend zu geringerer Intensität der neointimalen Formationen und Stenoseareale im Vergleich zum BMS nach 28 Tagen. Mehr als 80 % der vom monoklonalen Antikörper eingefangenen Zellen exprimieren die Marker von Endothelzellen, während nur 30 % der Zellen positiv für EC-Marker auf der Oberfläche von BMS sind. Die vollständige Endothelabdeckung wurde nur 48 Stunden nach der Verwendung der EPC-Capture-Stents beobachtet, und innerhalb von 1 Stunde nach der Implantation war ein signifikanter Grad an Endothelisierung vorhanden.

Klinische Studien EPC-Capture-Stents erhielten das CE-Zeichen und sind seit 2005 im Handel erhältlich. Bisher wurden die Ergebnisse von zwei Studien veröffentlicht, die an Patienten mit stabiler KHK durchgeführt wurden. Erste In-Man-Studie (Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth, HEALING-FIM) demonstrierte die Sicherheit und Durchführbarkeit der Verwendung von EPC-Capture-Stents (Genous, OrbusNeich) bei 16 Patienten mit stabiler CAD mit 100 % Behandlungserfolg und 6,3 % MACE-Rate im 9-Monats-Follow-up. Die multizentrische HEALING II-Studie umfasste 63 Patienten mit stabiler KHK, 67 % hatten Hyperlipidämie, 16 % Diabetes, 24 % eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt und 52 % eine positive Familienanamnese von KHK. Es wurden Patienten mit entweder de novo oder nicht gestenteten restenotischen Läsionen vom primären Typ B2 und C in den Zielkoronargefäßen mit einem Durchmesser von 2,5–3,5 und einer durchschnittlichen Länge von 9,83 mm aufgenommen. Bei der Nachuntersuchung nach 6 und 9 Monaten betrug die Rate der klinisch bedingten Revaskularisation der Zielläsion (TLR) 6,3 % und die MACE-Rate 7,9 %. Die binäre Restenose betrug 0 % und der Spätverlust 0,48 mm. Bei der Nachbeobachtung nach weiteren 18 Monaten gab es keine zusätzlichen Ereignisse. Die duale Thrombozytenaggregationshemmung wurde 1 Monat lang aufrechterhalten und es wurden keine thrombotischen Ereignisse verzeichnet. Wichtig ist, dass sich der späte Verlust bei der angiographischen Kontrolle zwischen 6 und 18 Monaten Nachbeobachtung um 18 % zurückbildete. Weitere wichtige Daten werden verfügbar sein, wenn HEALING IIB (ClinicalTrials.gov Kennung: NCT00349895) multizentrische Studie mit Kontrollangiographie nach 6 und 18 Monaten abgeschlossen. Diese Studie wird die Rolle der Kombinationstherapie mit Statinen und der Implantation von EPC-Capture-Stents weiter klären. Alle 90 Patienten erhalten mindestens 2 Wochen vor dem Eingriff 80 mg Atorvastatin, um eine EPC-Mobilisierung zu erreichen.

Darüber hinaus startete der Hersteller ein eHEALING-Real-Life-Register, das darauf abzielt, die Ergebnisse bei mehr als 5000 Patienten nach der Implantation von EPC-Capture-Stents zu analysieren. Bisher wurden über 2500 Patienten in das eHEALING-Register aufgenommen.

Statine und EPC-Capture-Stents Wichtig ist, dass die Anzahl der zirkulierenden EPCs positiv mit einem günstigen klinischen Ergebnis korreliert. Nur Patienten mit einer geringen Anzahl von EPC wiesen MACE und ISR nach 6 Monaten bei der Nachuntersuchung auf, was zeigt, dass die endogene Fähigkeit zur Mobilisierung des EPC für die Gefäßheilung nach Stentimplantation sehr wichtig ist. HEALING-II-Patienten unter Statinen hatten im Vergleich zu Patienten ohne Statine eine ungefähr zweifache Erhöhung der EPC-Zahl. Der sichere und effiziente Weg, Zellen zu mobilisieren, ist eine Statintherapie, die nicht nur die Zahl der EPC signifikant erhöht, sondern auch ihre Funktionsfähigkeit verbessert. Dies ist ein besonders wichtiges Thema bei Patienten mit Diabetes und bei älteren Menschen, bei denen die Anzahl der EPCs im Vergleich zu jüngeren und nicht-diabetischen Personen signifikant niedriger ist. Außerdem ist die Funktionsfähigkeit der EPCs bei Patienten mit Diabetes und mehreren CVD-Risikofaktoren beeinträchtigt.

Bisher befasste sich keine Studie mit der Verwendung von Genous-Stents bei Patienten mit ACS ohne ST-Hebung. Die vorliegende randomisierte Studie wird prospektiv die EPC-Capture-Stents und Bare-Metal-Stents mit gleichzeitiger hochdosierter Atorvastatin-Verringerung der Neointimabildung vergleichen, die durch quantitative Koronarangiographie und IVUS bewertet wird. Auch der Zusammenhang zwischen der Funktion und Anzahl zirkulierender EPCs und angiographischen Ergebnissen wird untersucht.