Stenty wychwytujące komórki progenitorowe śródbłonka w ostrych zespołach wieńcowych (JACK-EPC)

Krótko- i długoterminowa skuteczność PCI jest ograniczona do restenozy w stencie (ISR) i zakrzepicy w stencie. Rozprężenie stentu w tętnicy docelowej powoduje miejscowe uszkodzenie ściany naczynia, głównie w wyniku przerwania wyściółki śródbłonka. Po urazie uruchamiane są mechanizmy naprawcze, co prowadzi do przywrócenia pokrycia śródbłonka nad rozporkami stentu. Zakłócenie śródbłonka powoduje aktywację i przyleganie płytek krwi (minuty-godziny) oraz rekrutację monocytów i leukocytów (godziny lub dni). Czas, jaki upływa między przerwaniem śródbłonka spowodowanym rozprężonym stentem a pełnym pokryciem rozpórek nowymi komórkami śródbłonka, niesie ze sobą największe ryzyko zakrzepicy w stencie.

W tym samym przedziale czasowym występują początkowe zdarzenia ISR, przede wszystkim migracja i proliferacja komórek mięśni gładkich. Kluczowym wydarzeniem w odbudowie warstwy śródbłonka nad rozpórkami stentu jest rekrutacja krążących komórek progenitorowych śródbłonka (EPC), ich przyleganie i przyczepianie się do powierzchni stentu i ściany naczynia pomiędzy rozpórkami. Pełne pokrycie metalowych przęseł prozakrzepowych nowymi komórkami śródbłonka zmniejsza początkowo wysokie ryzyko zakrzepicy. Procesy naprawcze kończą się po 1 miesiącu stosowania stentów gołych metalowych oraz po ponad 6 miesiącach od wszczepienia DES.

Odmienny jest przebieg zdarzeń po wszczepieniu stentów uwalniających lek. Rekrutacja komórek zapalnych oraz komórek mięśni gładkich jest zmniejszona i spowolniona. Efekt ten wiąże się ze zmniejszonym potencjałem tworzenia neointimy (ISR), ale także z niekorzystnym opóźnieniem w reendotelializacji.

Jak wykazano w badaniach z wykorzystaniem angioskopii, powstawanie skrzepliny nad rozpórkami DES można zaobserwować nawet po 6 miesiącach od PCI. Efekt ten jest prawdopodobnie spowodowany hamującym działaniem leku immunosupresyjnego, antymitotycznego i przeciwzapalnego uwalnianego ze stentu na EPC przylegające do miejsca uszkodzenia naczynia i rozporek. Zastosowanie DES istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia ISR, jednak spowolnienie i wydłużenie procesu naprawczego może zwiększać ryzyko późnej zakrzepicy w stencie oraz innych działań niepożądanych, takich jak efekt brzegowy i powstawanie tętniaków wieńcowych. Ryzyko wystąpienia późnych skutków zakrzepowych DES wiąże się głównie z odstawieniem podwójnej terapii przeciwpłytkowej, dlatego leczenie należy kontynuować przez co najmniej 12 miesięcy lub nawet bezterminowo. Następujące grupy pacjentów są szczególnie narażone na zakrzepicę w stencie: ostre zespoły wieńcowe, wstrząs kardiogenny, cukrzyca, parametry związane z zabiegiem (rozwarstwienie tętnicy wieńcowej, zmiana długa, mała średnica naczynia, zastosowanie wielu stentów). Z drugiej strony, przedłużona podwójna terapia przeciwpłytkowa wiąże się ze znacznym ryzykiem (krwawienia, małopłytkowość), zwłaszcza u pacjentów z chorobą wrzodową iw wieku podeszłym. Przerwanie tej terapii jest również wskazane u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, co może zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowych.

Koncepcja stentów wychwytujących EPC. Liczne badania wykazały, że krążące EPC przyczyniają się do naprawy śródbłonka po urazie, najprawdopodobniej poprzez ponowne zaludnienie miejsca implantacji stentu. Liczba krążących EPC jest uważana za marker obrotu śródbłonka, a także obiecujący marker ryzyka sercowo-naczyniowego. EPC można zidentyfikować na podstawie obecności markerów powierzchniowych - CD34, CD133 - lub receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyń typu 2 (VEGFR2), które można zidentyfikować za pomocą znakowanych przeciwciał monoklonalnych. Ponieważ EPC reprezentują pulę komórek, które przyczyniają się do naprawy śródbłonka po uszkodzeniu naczynia, zwiększone zasiedlanie i retencja tych komórek w miejscu wszczepienia stentu może nasilić i przyspieszyć proces endotelizacji.

Wprowadzenie stentu bioinżynieryjnego z unieruchomionym przeciwciałem przeciwko antygenowi CD34 związanemu z powierzchnią rozpórek stanowi znaczący postęp w zapobieganiu zdarzeniom zakrzepowym. Powierzchnię BMS przygotowuje się w celu uzyskania biokompatybilnej matrycy, a mysie przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkim epitopom CD34 przyłącza się przez wiązanie kowalencyjne.

Modele zwierzęce Badania na zwierzętach wykazały, że liczba EPC przyczepionych do rozpórek stentu jest znacząco wyższa po 1 i 48 godzinach po implantacji, a po 48 godzinach ponad 70% powierzchni rozpórek stentu jest pokryte komórkami śródbłonka. Komórki mają kształt wrzeciona i są ustawione zgodnie z kierunkiem przepływu krwi, tworząc zlewającą się monowarstwę rozproszoną na rozporkach stentu i pomiędzy nimi.

Po 28 dniach obserwuje się również tendencję do mniejszego nasilenia tworzenia się nowej błony wewnętrznej i obszarów zwężeń w porównaniu z BMS. Ponad 80% komórek wychwyconych przez przeciwciało monoklonalne wykazuje ekspresję markerów komórek śródbłonka, podczas gdy tylko 30% komórek jest dodatnich pod względem markerów EC na powierzchni BMS. Całkowite pokrycie śródbłonka zaobserwowano zaledwie 48 godzin po zastosowaniu stentów wychwytujących EPC, a znaczny stopień śródbłonka był obecny w ciągu 1 godziny po implantacji.

Stenty wychwytujące EPC z badań klinicznych otrzymały znak CE i są dostępne na rynku od 2005 roku. Dotychczas opublikowano wyniki dwóch badań przeprowadzonych u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Pierwsze badanie na ludziach (Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointima Growth, HEALING-FIM) wykazało bezpieczeństwo i wykonalność zastosowania stentów wychwytujących EPC (Genous, OrbusNeich) u 16 pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową ze 100% skutecznością zabiegu i 6,3% odsetek MACE w 9-miesięcznej obserwacji. Wieloośrodkowe badanie HEALING II obejmowało 63 pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, 67% z hiperlipidemią, 16% z cukrzycą, 24% z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie i 52% z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku CAD. Do badania włączono pacjentów ze zmianami zwężenia de novo lub bez stentu, głównie typu B2 i C w docelowych natywnych naczyniach wieńcowych o średnicy 2,5-3,5 i średniej długości 9,83 mm. Po 6 i 9 miesiącach obserwacji klinicznie sterowany odsetek docelowych rewaskularyzacji (TLR) wyniósł 6,3%, a odsetek MACE 7,9%. Binarna restenoza wyniosła 0%, a późna utrata 0,48 mm. Nie było żadnych dodatkowych zdarzeń podczas dodatkowej 18-miesięcznej obserwacji. Podwójna terapia przeciwpłytkowa była kontynuowana przez 1 miesiąc i nie odnotowano żadnych zdarzeń zakrzepowych. Co ważne, w kontroli angiograficznej późna utrata zmniejszyła się o 18% między 6 a 18 miesiącami obserwacji. Dalsze ważne dane będą dostępne, gdy HEALING IIB (ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT00349895) wieloośrodkowe badanie z angiografią kontrolną po 6 i 18 miesiącach zostało zakończone. Badanie to dokładniej wyjaśni rolę terapii skojarzonej ze statynami i implantacją stentów wychwytujących EPC. Wszyscy 90 pacjenci otrzymują 80 mg atorwastatyny co najmniej 2 tygodnie przed zabiegiem w celu uzyskania mobilizacji EPC.

Ponadto producent uruchomił rzeczywisty rejestr eHEALING, którego celem jest analiza wyników u ponad 5000 pacjentów po wszczepieniu stentów wychwytujących EPC. Dotychczas w rejestrze eHEALING znalazło się ponad 2500 pacjentów.

Statyny i stenty wychwytujące EPC Co ważne, liczba krążących EPC dodatnio koreluje z korzystnym wynikiem klinicznym. Tylko pacjenci z małą liczbą EPC utrzymywali MACE i ISR ​​w 6-miesięcznej obserwacji, co pokazuje, że endogenna zdolność do mobilizacji EPC jest bardzo ważna w gojeniu naczyń po implantacji stentu. Pacjenci uczestniczący w badaniu HEALING II przyjmujący statyny wykazywali około dwukrotny wzrost liczby EPC w porównaniu z pacjentami niestosującymi statyn. Bezpiecznym i skutecznym sposobem mobilizacji komórek jest terapia statyną, która nie tylko znacząco zwiększa liczbę EPC, ale także poprawia ich wydolność funkcjonalną. Jest to szczególnie istotne zagadnienie u chorych na cukrzycę oraz w podeszłym wieku, u których liczba EPC jest istotnie mniejsza w porównaniu z osobami młodszymi i bez cukrzycy. Również zdolność funkcjonalna EPC jest osłabiona u pacjentów z cukrzycą i wieloma czynnikami ryzyka CVD.

Jak dotąd żadne badanie nie dotyczyło stosowania stentów Genous u pacjentów z OZW bez uniesienia odcinka ST. Obecne randomizowane badanie będzie prospektywnie porównywać stenty wychwytujące EPC i stenty z gołym metalem z jednoczesnym podawaniem dużych dawek atorwastatyny w zmniejszaniu tworzenia się nowej błony wewnętrznej ocenianej za pomocą ilościowej angiografii wieńcowej i IVUS. Zbadany zostanie również związek między funkcją i liczbą krążących EPC a wynikami angiograficznymi.