Endotheliale progenitorceller-fanger stents ved akutte koronare syndromer (JACK-EPC)

Den kort- og langsigtede effektivitet af PCI er begrænset til in-stent restenose (ISR) og stenttrombose. Udvidelse af stenten i målarterien inducerer lokal beskadigelse af karvæggen, primært som følge af afbrydelse af endotelforingen. Efter skaden aktiveres de reparatoriske mekanismer, hvilket fører til genopretning af endoteldækningen over stentstiverne. Afbrydelse af endotelet forårsager aktivering og vedhæftning af blodplader (minutter-timer) og rekruttering af monocytter og leukocytter (timer til dage). Den tid, der går mellem endotelafbrydelsen forårsaget af den udvidede stent og fuld dækning af stiverne med nye endotelceller, har den højeste risiko for in-stent trombose.

I løbet af denne samme tidsramme opstår de indledende begivenheder af ISR, - primært migration og proliferation af glatte muskelceller. Nøglebegivenheden i genopbygningen af ​​endotellaget over stentstiverne er rekrutteringen af ​​cirkulerende endotelstamceller (EPC), deres vedhæftning og fastgørelse til overfladen af ​​stenten og karvæggen mellem stiverne. Den fulde dækning af de protrombotiske metalstivere med nye endotelceller reducerer den oprindeligt høje risiko for trombose. Reparationsprocesserne er afsluttet efter 1 måned, når der anvendes blanke metalstents, og over 6 måneder efter DES-implantation.

Hændelsesforløbet er anderledes efter implantation af lægemiddel-eluerende stenter. Rekruttering af de inflammatoriske celler samt glatte muskelceller reduceres og bremses. Denne effekt er forbundet med et reduceret potentiale for neointima-dannelse (ISR), men også med en ugunstig forsinkelse i reendotelialisering.

Som vist i studier med angioskopi, kan trombedannelse over DES-stiverne ses så længe som 6 måneder efter PCI. Virkningen er sandsynligvis forårsaget af de hæmmende virkninger af immunsuppressive, antimitotiske og antiinflammatoriske lægemidler frigivet fra stenten på EPC'erne, der klæber til stedet for vaskulær skade og stivere. Brugen af ​​DES reducerede signifikant risikoen for ISR, men opbremsningen og forlængelsen af ​​den reparatoriske proces kan øge risikoen for den sene in-stent trombose samt andre uønskede effekter, såsom kanteffekt og dannelse af koronare aneurismer. Risikoen for sene trombotiske effekter af DES er hovedsageligt forbundet med seponering af dobbelt trombocythæmmende behandling, derfor bør behandlingen fortsættes i mindst 12 måneder eller endda på ubestemt tid. Følgende grupper af patienter har en særlig høj risiko for in-stent trombose: akutte koronare syndromer, kardiogent shock, diabetes, procedurerelaterede parametre (koronar dissektion, lang læsion, lille kardiameter, brug af flere stenter). På den anden side er langvarig dobbelt anti-trombocytbehandling forbundet med betydelig risiko (blødning, trombocytopeni), især hos patienter med mavesår og hos ældre. Seponering af denne behandling er også indiceret hos patienter, der skal opereres, hvilket kan øge risikoen for trombotiske hændelser.

Konceptet med EPC-fangstents. Talrige undersøgelser har vist, at cirkulerende EPC'er bidrager til reparation af endotelet efter skade, højst sandsynligt ved at genbefolke stedet for stentimplantation. Antallet af cirkulerende EPC'er betragtes som en markør for omsætningen af ​​endotelet, såvel som en lovende markør for den kardiovaskulære risiko. EPC'er kan identificeres ved tilstedeværelsen af ​​overflademarkører - CD34, CD133 - eller vaskulær endotelvækstfaktor type 2-receptor (VEGFR2), som kan identificeres ved hjælp af mærkede monoklonale antistoffer. Da EPC'er repræsenterer en pulje af celler, som bidrager til endotelreparationen efter vaskulær skade, kan den øgede målsøgning og tilbageholdelse af disse celler på stedet for stentimplantation øge og fremskynde processen med endotelisering.

Introduktion af en biomanipuleret stent med det immobiliserede antistof mod CD34-antigen bundet til overfladen af ​​stiverne repræsenterer betydelige fremskridt i forebyggelsen af ​​trombotiske hændelser. Overfladen af ​​BMS'et primes for at opnå biokompatibel matrix, og det murine monoklonale antistof mod humane epitoper af CD34 er bundet ved kovalent binding.

Dyremodeller Dyreforsøg afslørede, at antallet af EPC'er, der fastgøres til stentstiverne, er signifikant højere efter 1 og 48 timer efter implantation, og efter 48 timer er mere end 70 % af overfladen af ​​stent-stivere dækket af endotelceller. Cellerne er spindelformede og på linje med blodstrømningsretningen, der danner det sammenflydende monolag fordelt over stentstiverne og mellem dem.

Der er også en tendens til mindre intensitet af neointimale dannelses- og stenoseområder sammenlignet med BMS efter 28 dage. Mere end 80 % af cellerne fanget af det monoklonale antistof udtrykker markørerne for endotelceller, mens kun 30 % af cellerne er positive for EC-markører på overfladen af ​​BMS. Den fuldstændige endoteldækning blev observeret kun 48 timer efter brug af EPC-capture stents, og en signifikant grad af endotelialisering var til stede inden for 1 time efter implantation.

Kliniske forsøg EPC-indfangningsstents modtog CE-mærket og er kommercielt tilgængelige siden 2005. Indtil videre er resultaterne af to undersøgelser udført med patienter med stabil CAD blevet offentliggjort. Første in-man undersøgelse (Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth, HEALING-FIM) viste sikkerheden og gennemførligheden af ​​brugen af ​​EPC-capture stents (Genous, OrbusNeich) hos 16 patienter med stabil CAD med 100 % proceduremæssig succes og 6,3 % rate af MACE i 9-måneders opfølgning. Multicenter HEALING II-studiet omfattede 63 patienter med stabil CAD, 67 % havde hyperlipidæmi, 16 % diabetes, 24 % en historie med myokardieinfarkt og 52 % en positiv familiehistorie med CAD. Patienter med enten de novo eller ikke-stented restenotiske primært type B2 og C læsioner i målnative koronarkar med en diameter på 2,5-3,5 og en gennemsnitlig længde på 9,83 mm blev inkluderet. Ved 6 og 9 måneders opfølgning var den klinisk drevne mållæsion revaskularisering (TLR) rate 6,3 %, og MACE raten var 7,9 %. Den binære restenose var 0% og sene tab 0,48 mm. Der var ingen yderligere hændelser ved yderligere 18 måneders opfølgning. Den dobbelte trombocythæmmende behandling blev opretholdt i 1 måned, og der blev ikke registreret nogen trombotiske hændelser. Det er vigtigt, at i angiografisk kontrol faldt det sene tab med 18 % mellem 6 og 18 måneders opfølgning. Yderligere vigtige data vil være tilgængelige, når HEALING IIB (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT00349895) multicenterundersøgelse med kontrolangiografi efter 6 og 18 måneder er afsluttet. Denne undersøgelse vil yderligere afklare rollen af ​​kombineret terapi med statiner og implantation af EPC capture stents. Alle 90 patienter får 80 mg atorvastatin mindst 2 uger før proceduren for at opnå EPC-mobilisering.

Derudover lancerede producenten et eHEALING real-life register, som har til formål at analysere resultaterne hos mere end 5000 patienter efter EPC-capture stents implantation. Indtil videre var over 2500 patienter inkluderet i eHEALING-registret.

Statiner og EPC-indfangningsstenter Det er vigtigt, at antallet af cirkulerende EPC'er korrelerer positivt med et gunstigt klinisk resultat. Kun patienter med et lavt antal EPC vedvarende MACE og ISR efter 6 måneders opfølgning, hvilket viser, at den endogene kapacitet til at mobilisere EPC er meget vigtig i vaskulær heling efter stentimplantation. HEALING II-patienter på statiner havde en ca. to gange stigning i EPC-tallet sammenlignet med patienter uden statiner. Den sikre og effektive måde at mobilisere celler på er statinbehandling, som ikke kun øger antallet af EPC markant, men også forbedrer deres funktionelle kapacitet. Dette er et særligt vigtigt problem hos patienter med diabetes og hos ældre, hvor antallet af EPC'er er betydeligt lavere sammenlignet med yngre og ikke-diabetes forsøgspersoner. Desuden er EPC'ernes funktionelle kapacitet svækket hos patienter med diabetes og flere CVD-risikofaktorer.

Indtil videre har intet forsøg omhandlet brugen af ​​Genous stents hos patienter med ikke-ST-elevation ACS. Den nuværende randomiserede undersøgelse vil prospektivt sammenligne EPC-indfangningsstents og bare metal-stenter med samtidig højdosis atorvastatin i reduktion af neointimal dannelse vurderet ved kvantitativ koronar angiografi og IVUS. Også sammenhængen mellem funktionen og antallet af cirkulerende EPC'er og angiografiske resultater vil blive undersøgt.