Endotheliale voorlopercellen vangen stents op bij acuut coronair syndroom (JACK-EPC)

De efficiëntie van PCI op korte en lange termijn is beperkt tot in-stent restenosis (ISR) en stenttrombose. Expansie van de stent in de doelslagader veroorzaakt lokaal letsel aan de vaatwand, voornamelijk door de verstoring van de endotheliale bekleding. Na het letsel worden de herstelmechanismen geactiveerd, wat leidt tot herstel van de endotheliale bedekking over de stentstutten. Verstoring van het endotheel veroorzaakt de activering en hechting van bloedplaatjes (minuten-uren) en rekrutering van de monocyten en leukocyten (uren tot dagen). De tijd die verstrijkt tussen de verstoring van het endotheel veroorzaakt door de uitgezette stent en de volledige bedekking van de stutten met nieuwe endotheelcellen brengt het grootste risico op trombose in de stent met zich mee.

Gedurende hetzelfde tijdsbestek vinden de eerste gebeurtenissen van ISR plaats, voornamelijk migratie en proliferatie van gladde spiercellen. De belangrijkste gebeurtenis bij het opnieuw opbouwen van de endotheellaag over de stentstutten is de rekrutering van circulerende endotheliale voorlopercellen (EPC), hun hechting en hechting aan het oppervlak van de stent en de vaatwand tussen de stutten. De volledige bedekking van de protrombotische metalen stutten met nieuwe endotheelcellen vermindert het aanvankelijk hoge risico op trombose. De reparatieprocessen zijn voltooid na 1 maand wanneer stents van blank metaal worden gebruikt, en meer dan 6 maanden na DES-implantatie.

De gang van zaken is anders na implantatie van medicijnafgevende stents. Rekrutering van zowel ontstekingscellen als gladde spiercellen wordt verminderd en vertraagd. Dit effect gaat gepaard met een verminderd potentieel voor vorming van neo-intima (ISR), maar ook met een ongunstige vertraging in re-endothelialisatie.

Zoals aangetoond in onderzoeken met behulp van angioscopie, kan trombusvorming over de DES-stutten tot 6 maanden na PCI worden waargenomen. Het effect wordt waarschijnlijk veroorzaakt door de remmende effecten van immunosuppressieve, antimitotische en ontstekingsremmende medicijnen die vrijkomen uit de stent op de EPC's die hechten aan de plaats van vasculair letsel en de stutten. Het gebruik van DES verminderde het risico op ISR aanzienlijk, maar de vertraging en verlenging van het herstelproces kan het risico op late in-stent trombose verhogen, evenals andere ongewenste effecten, zoals randeffect en vorming van de coronaire aneurysma's. Het risico op late trombotische effecten van DES wordt voornamelijk in verband gebracht met het staken van de dubbele plaatjesaggregatieremmers. Daarom moet de behandeling gedurende ten minste 12 maanden of zelfs voor onbepaalde tijd worden voortgezet. De volgende patiëntengroepen hebben een bijzonder hoog risico op trombose in de stent: acute coronaire syndromen, cardiogene shock, diabetes, proceduregerelateerde parameters (coronaire dissectie, lange laesie, kleine bloedvatdiameter, gebruik van meerdere stents). Aan de andere kant wordt langdurige dubbele plaatjesaggregatieremmers in verband gebracht met een aanzienlijk risico (bloeding, trombocytopenie), vooral bij patiënten met een maagzweer en bij ouderen. Stopzetting van deze therapie is ook geïndiceerd bij patiënten die een operatie ondergaan, wat het risico op trombotische voorvallen kan verhogen.

Het concept van EPC-capture-stents. Talrijke onderzoeken hebben aangetoond dat circulerende EPC's bijdragen aan het herstel van het endotheel na letsel, hoogstwaarschijnlijk door de plaats van stentimplantatie opnieuw te bevolken. Het aantal circulerende EPC's wordt beschouwd als een marker van de omzetting van het endotheel, evenals een veelbelovende marker van het cardiovasculaire risico. EPC's kunnen worden geïdentificeerd door de aanwezigheid van oppervlaktemarkers - CD34, CD133 - of vasculaire endotheliale groeifactor type 2-receptor (VEGFR2) die kunnen worden geïdentificeerd met behulp van gelabelde monoklonale antilichamen. Aangezien EPC's een pool van cellen vertegenwoordigen die bijdragen aan het endotheelherstel na vasculair letsel, kan de toegenomen homing en retentie van deze cellen op de plaats van stentimplantatie het proces van endothelisatie vergroten en versnellen.

De introductie van een biologisch ontwikkelde stent met het geïmmobiliseerde antilichaam tegen CD34-antigeen gebonden aan het oppervlak van de stutten betekent een aanzienlijke vooruitgang in de preventie van trombotische gebeurtenissen. Het oppervlak van het BMS wordt geprimed om een ​​biocompatibele matrix te verkrijgen en het muriene monoklonale antilichaam tegen humane epitopen van CD34 wordt door covalente binding bevestigd.

Diermodellen Dierstudies toonden aan dat het aantal EPC's dat aan de stentstutten vastzit significant hoger is na 1 en 48 uur na implantatie en na 48 uur is meer dan 70% van het oppervlak van de stentstutten bedekt met endotheelcellen. De cellen zijn spilvormig en uitgelijnd met de richting van de bloedstroom, waardoor de confluente monolaag wordt gevormd die is verspreid over de stentsteunen en daartussen.

Er is ook een trend naar een lagere intensiteit van de neointima-vorming en stenosegebieden in vergelijking met de BVK na 28 dagen. Meer dan 80% van de cellen die door het monoklonale antilichaam worden gevangen, brengen de markers van endotheelcellen tot expressie, terwijl slechts 30% van de cellen positief is voor EC-markers op het oppervlak van BMS. Slechts 48 uur na gebruik van de EPC-capture-stents werd de volledige endotheliale bedekking waargenomen en binnen 1 uur na implantatie was er een significante mate van endotheelvorming aanwezig.

Klinische onderzoeken EPC-capture-stents kregen de CE-markering en zijn sinds 2005 in de handel verkrijgbaar. Tot nu toe zijn de resultaten gepubliceerd van twee onderzoeken die zijn uitgevoerd bij patiënten met stabiele CAD. Eerste onderzoek bij mensen (Healthy Endotheliale Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth, HEALING-FIM) toonde de veiligheid en haalbaarheid aan van het gebruik van EPC-capture-stents (Genous, OrbusNeich) bij 16 patiënten met stabiele CAD met 100% procedureel succes en 6,3% percentage MACE in de follow-up van 9 maanden. De HEALING II-studie in meerdere centra omvatte 63 patiënten met stabiele CAD, 67% had hyperlipidemie, 16% diabetes, 24% een voorgeschiedenis van myocardinfarct en 52% een positieve familiegeschiedenis van CAD. Patiënten met ofwel de novo of niet-gestenteerde restenotische laesies van voornamelijk type B2 en C in de oorspronkelijke doelkransvaten met een diameter van 2,5-3,5 en een gemiddelde lengte van 9,83 mm werden geïncludeerd. Na 6 en 9 maanden follow-up was het klinisch gedreven target laesie-revascularisatiepercentage (TLR) 6,3% en het MACE-percentage 7,9%. De binaire restenose was 0% en het late verlies 0,48 mm. Er waren geen extra voorvallen bij een aanvullende follow-up van 18 maanden. De dubbele plaatjesaggregatieremmende therapie werd gedurende 1 maand voortgezet en er werden geen trombotische voorvallen geregistreerd. Belangrijk is dat bij angiografische controle het late verlies met 18% afnam tussen 6 en 18 maanden follow-up. Verdere belangrijke gegevens zullen beschikbaar zijn wanneer de HEALING IIB (ClinicalTrials.gov Identificatienummer: NCT00349895) multicenter studie met controle-angiografie na 6 en 18 maanden is voltooid. Deze studie zal de rol van gecombineerde therapie met statines en implantatie van EPC-capture-stents verder verduidelijken. Alle 90 patiënten krijgen minimaal 2 weken voorafgaand aan de procedure 80 mg atorvastatine om EPC-mobilisatie te bereiken.

Daarnaast heeft de fabrikant een eHEALING real-life register gelanceerd dat tot doel heeft de resultaten te analyseren bij meer dan 5000 patiënten na implantatie van EPC-capture-stents. Tot nu toe waren meer dan 2500 patiënten opgenomen in het eHEALING-register.

Statines en EPC-capture-stents Belangrijk is dat het aantal circulerende EPC's positief correleert met een gunstig klinisch resultaat. Alleen patiënten met een laag aantal EPC hielden MACE en ISR aan na 6 maanden follow-up, wat aantoont dat het endogene vermogen om de EPC te mobiliseren erg belangrijk is bij vasculaire genezing na stentimplantatie. HEALING II-patiënten op statines hadden een ongeveer tweevoudige toename in het EPC-nummer in vergelijking met patiënten zonder statines. De veilige en efficiënte manier om cellen te mobiliseren is statinetherapie die niet alleen het aantal EPC's aanzienlijk verhoogt, maar ook hun functionele capaciteit verbetert. Dit is met name een belangrijk punt bij patiënten met diabetes en bij ouderen, waar het aantal EPC's aanzienlijk lager is in vergelijking met jongere en niet-diabetische proefpersonen. Ook is de functionele capaciteit van de EPC's aangetast bij patiënten met diabetes en meerdere risicofactoren voor hart- en vaatziekten.

Tot nu toe is er geen onderzoek geweest naar het gebruik van Genous-stents bij patiënten met ACS zonder ST-elevatie. De huidige gerandomiseerde studie zal prospectief de EPC-capture-stents en bare-metalen stents vergelijken met gelijktijdige hoge doses atorvastatine in vermindering van neointima-vorming beoordeeld door kwantitatieve coronaire angiografie en IVUS. Ook zal de associatie tussen de functie en het aantal circulerende EPC's en angiografische uitkomsten worden onderzocht.