Stent di cattura delle cellule progenitrici endoteliali nelle sindromi coronariche acute (JACK-EPC)

L'efficienza a breve e lungo termine della PCI è limitata alla restenosi intrastent (ISR) e alla trombosi dello stent. L'espansione dello stent nell'arteria bersaglio induce lesioni locali della parete del vaso, principalmente a causa della rottura del rivestimento endoteliale. A seguito della lesione si attivano i meccanismi riparativi che portano al ripristino della copertura endoteliale sopra i puntoni dello stent. La rottura dell'endotelio provoca l'attivazione e l'adesione delle piastrine (minuti-ore) e il reclutamento dei monociti e dei leucociti (ore o giorni). Il tempo che intercorre tra la rottura endoteliale causata dallo stent espanso e la copertura completa dei montanti con nuove cellule endoteliali comporta il rischio più elevato di trombosi dello stent.

Durante questo stesso lasso di tempo, si verificano gli eventi iniziali dell'ISR, principalmente la migrazione e la proliferazione delle cellule muscolari lisce. L'evento chiave nella ricostruzione dello strato endoteliale sopra i montanti dello stent è il reclutamento delle cellule progenitrici endoteliali circolanti (EPC), la loro adesione e attaccamento alla superficie dello stent e alla parete vascolare tra i montanti. La copertura completa dei montanti metallici protrombotici con nuove cellule endoteliali riduce il rischio inizialmente elevato di trombosi. I processi di riparazione sono completati dopo 1 mese quando si utilizzano stent metallici nudi e oltre 6 mesi dopo l'impianto del DES.

Il corso degli eventi è diverso dopo l'impianto di stent medicati. Il reclutamento delle cellule infiammatorie e delle cellule muscolari lisce è ridotto e rallentato. Questo effetto è associato a un ridotto potenziale di formazione di neointima (ISR), ma anche a un ritardo sfavorevole nella reendotelizzazione.

Come mostrato negli studi che utilizzano l'angioscopia, la formazione di trombi sui montanti DES può essere osservata fino a 6 mesi dopo il PCI. L'effetto è probabilmente causato dagli effetti inibitori del farmaco immunosoppressivo, antimitotico e antinfiammatorio rilasciato dallo stent sulle EPC aderenti al sito della lesione vascolare e ai montanti. L'uso di DES ha ridotto significativamente il rischio di ISR, ma il rallentamento e il prolungamento del processo riparativo possono aumentare il rischio di trombosi tardiva dello stent e altri effetti indesiderati, come l'effetto bordo e la formazione di aneurismi coronarici. Il rischio di effetti trombotici tardivi del DES è principalmente associato all'interruzione della doppia terapia antipiastrinica, pertanto il trattamento deve essere continuato per almeno 12 mesi o anche a tempo indeterminato. I seguenti gruppi di pazienti presentano un rischio particolarmente elevato di trombosi in-stent: sindromi coronariche acute, shock cardiogeno, diabete, parametri correlati alla procedura (dissezione coronarica, lesione lunga, piccolo diametro dei vasi, utilizzo di più stent). D'altra parte, la doppia terapia antipiastrinica prolungata è associata a un rischio significativo (sanguinamento, trombocitopenia) soprattutto nei pazienti con ulcera peptica e negli anziani. L'interruzione di questa terapia è indicata anche nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico, che può aumentare il rischio di eventi trombotici.

Il concetto di stent di cattura EPC. Numerosi studi hanno dimostrato che le EPC circolanti contribuiscono alla riparazione dell'endotelio dopo la lesione, molto probabilmente ripopolando il sito di impianto dello stent. Il numero di EPC circolanti è considerato un marker del turnover dell'endotelio, nonché un promettente marker del rischio cardiovascolare. Le EPC possono essere identificate dalla presenza di marcatori di superficie - CD34, CD133 - o recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare di tipo 2 (VEGFR2) che possono essere identificati utilizzando anticorpi monoclonali marcati. Poiché le EPC rappresentano un pool di cellule che contribuiscono alla riparazione endoteliale dopo il danno vascolare, l'aumento dell'homing e della ritenzione di queste cellule nel sito di impianto dello stent può aumentare e accelerare il processo di endotelizzazione.

L'introduzione di uno stent bioingegneristico con l'anticorpo immobilizzato contro l'antigene CD34 legato alla superficie dei montanti rappresenta un progresso significativo nella prevenzione degli eventi trombotici. La superficie del BMS è innescata per ottenere una matrice biocompatibile e l'anticorpo monoclonale murino contro gli epitopi umani di CD34 è attaccato mediante legame covalente.

Modelli animali Gli studi sugli animali hanno rivelato che il numero di EPC che si attaccano ai montanti dello stent è significativamente più alto dopo 1 e 48 ore dall'impianto e dopo 48 ore, oltre il 70% della superficie dei montanti dello stent è ricoperta di cellule endoteliali. Le cellule sono a forma di fuso e allineate con la direzione del flusso sanguigno formando il monostrato confluente disperso sui montanti dello stent e tra di essi.

C'è anche una tendenza verso una minore intensità della formazione neointimale e delle aree di stenosi rispetto al BMS dopo 28 giorni. Più dell'80% delle cellule catturate dall'anticorpo monoclonale esprime i marcatori delle cellule endoteliali, mentre solo il 30% delle cellule è positivo per i marcatori EC sulla superficie del BMS. La copertura endoteliale completa è stata osservata solo 48 ore dopo l'utilizzo degli stent di cattura EPC e un grado significativo di endotelizzazione era presente entro 1 ora dall'impianto.

Sperimentazioni cliniche Gli stent di cattura EPC hanno ricevuto il marchio CE e sono disponibili in commercio dal 2005. Finora sono stati pubblicati i risultati di due studi condotti su pazienti con CAD stabile. Il primo studio sull'uomo (Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth, HEALING-FIM) ha dimostrato la sicurezza e la fattibilità dell'uso di stent di cattura EPC (Genous, OrbusNeich) in 16 pazienti con CAD stabile con il 100% di successo procedurale e il 6,3% tasso di MACE nel follow-up a 9 mesi. Lo studio multicentrico HEALING II ha incluso 63 pazienti con CAD stabile, il 67% aveva iperlipidemia, il 16% diabete, il 24% una storia di infarto del miocardio e il 52% una storia familiare positiva di CAD. Sono stati arruolati pazienti con lesioni ristenotiche de novo o senza stent principalmente di tipo B2 e C in vasi coronarici nativi bersaglio con un diametro di 2,5-3,5 e una lunghezza media di 9,83 mm. Al follow-up di 6 e 9 mesi, il tasso di rivascolarizzazione della lesione target (TLR) clinicamente guidato era del 6,3% e il tasso di MACE era del 7,9%. La restenosi binaria era dello 0% e la perdita tardiva di 0,48 mm. Non ci sono stati eventi aggiuntivi a ulteriori 18 mesi di follow-up. La doppia terapia antipiastrinica è stata mantenuta per 1 mese e non sono stati registrati eventi trombotici. È importante sottolineare che, nel controllo angiografico, la perdita tardiva è regredita del 18% tra 6 e 18 mesi di follow-up. Ulteriori dati importanti saranno disponibili quando HEALING IIB (ClinicalTrials.gov Identificatore: NCT00349895) è stato completato lo studio multicentrico con angiografia di controllo dopo 6 e 18 mesi. Questo studio chiarirà ulteriormente il ruolo della terapia combinata con statine e l'impianto di stent di cattura EPC. Tutti i 90 pazienti ricevono 80 mg di atorvastatina almeno 2 settimane prima della procedura per ottenere la mobilizzazione delle EPC.

Inoltre, il produttore ha lanciato un registro di vita reale eHEALING che mira ad analizzare i risultati in più di 5000 pazienti dopo l'impianto di stent di cattura EPC. Finora oltre 2500 pazienti sono stati inclusi nel registro eHEALING.

Statine e stent a cattura di EPC È importante sottolineare che il numero di EPC circolanti è correlato positivamente con un esito clinico favorevole. Solo i pazienti con un basso numero di EPC hanno sostenuto MACE e ISR a 6 mesi di follow-up, il che dimostra che la capacità endogena di mobilizzare l'EPC è molto importante nella guarigione vascolare dopo l'impianto di stent. I pazienti HEALING II che assumevano statine avevano un aumento di circa due volte del numero di EPC rispetto ai pazienti senza statine. Il modo sicuro ed efficiente per mobilizzare le cellule è la terapia con statine che non solo aumenta significativamente il numero di EPC, ma migliora anche la loro capacità funzionale. Questo è un problema particolarmente importante nei pazienti con diabete e negli anziani, dove il numero di EPC è significativamente inferiore rispetto ai soggetti più giovani e non diabetici. Inoltre, la capacità funzionale delle EPC è compromessa nei pazienti con diabete e molteplici fattori di rischio CVD.

Finora nessuno studio ha affrontato l'uso di stent Genous in pazienti con SCA senza sopraslivellamento del tratto ST. Il presente studio randomizzato confronterà in modo prospettico gli stent di cattura EPC e gli stent metallici nudi con atorvastatina ad alte dosi concomitanti nella riduzione della formazione neointimale valutata mediante angiografia coronarica quantitativa e IVUS. Sarà inoltre studiata l'associazione tra la funzione e il numero di EPC circolanti e gli esiti angiografici.