Campath u chronické GVHD

Toto je fáze I studie s eskalací dávky alemtuzumabu u pacientů s chronickou GVHD refrakterní na steroidy. Alemtuzumab bude podáván po dobu 4 týdnů.

Ke stanovení maximální tolerované dávky (MTD) budou zváženy tři eskalující dávky alemtuzumabu. V tomto uspořádání bude léčena skupina 3-6 pacientů v každé dávkové hladině. Toxicita limitující dávku (DLT) bude definována jako jakákoli život ohrožující anafylaxe způsobená infuzí alemtuzumabu, jakákoli nehematologická toxicita 4. stupně přímo související s alemtuzumabem během 12týdenního hodnotícího období, jakákoli hematologická toxicita 4. stupně a jakákoliv stupeň 4. infekční komplikace, která vyžaduje hospitalizaci. Reaktivace CMV sekundární po alemtuzumabu je očekávanou komplikací alemtuzumabu a nebude považována za DLT, pokud nedojde k CMV onemocnění 4. stupně. Hladiny CMV DNA budou pečlivě sledovány a bude-li prokázána reaktivace CMV, bude zahájena preemptivní terapie CMV.

Pro každou dávkovou hladinu budou zařazeni tři pacienti. Dávka alemtuzumabu bude eskalována, pokud tito 3 pacienti dokončí 4týdenní léčbu a žádný nezaznamená DLT do 12. týdne terapie. Pokud 1 ze 3 pacientů léčených danou hladinou dávky prodělá DLT, pak jsou touto hladinou dávky léčeni další 3 pacienti. Pokud je výskyt DLT mezi těmito 6 pacienty 1 ze 6, dojde ke zvýšení dávky na další nejvyšší úroveň dávky. Pokud 2 nebo více ze 6 pacientů léčených na úrovni dávky zažije DLT, pak se MTD považuje za překročenou. V tomto okamžiku, pokud nebylo 6 pacientů léčeno předchozí úrovní dávky, budou na této úrovni léčeni další 3 pacienti a platí stejné zásady pro stanovení MTD. V tomto okamžiku nedojde k žádné další eskalaci dávky a MTD bude úroveň dávky, při které ne více než 1/6 subjektů zažije DLT. Jakmile bylo 6 pacientů léčeno na MTD, dalších 10 pacientů bude léčeno touto úrovní dávky, aby se dále vymezila toxicita a účinnost při této úrovni dávky.

Pacienti, u kterých se nevyskytuje buď žádná toxicita, toxicita stupně I-II, která vymizela do doby hodnocení klinické odpovědi a kteří neměli žádnou nebo pouze částečnou odpověď na léčbu, mohou po 12. týdnu dostat druhou kúru alemtuzumabu. Druhá kúra alemtuzumabu bude 4týdenní kúra se stejnou dávkou a schématem jako první kúra. Pacienti, kteří mají kompletní odpověď a vymizení jejich chronické GVHD, nebudou znovu léčeni bez ohledu na toxicitu. Pacienti s jakoukoli toxicitou stupně IV nebudou znovu léčeni bez ohledu na jejich odpověď. Toxicita spojená s druhými cykly terapie se při hodnocení MTD nepoužije.

Hodnocení toxicity bude probíhat průběžně a bude zaznamenáváno při plánovaných klinických návštěvách. Hodnocení klinické odpovědi bude provedeno posouzením přítomnosti nebo nepřítomnosti známek a symptomů GVHD po dokončení 3 měsíců studie, během týdne 12. Na subjektech zařazených do této klinické studie bude provedena podobná série imunologických testů jako ve specifickém cíli 1.

Způsobilí pacienti podstoupí alogenní transplantaci kmenových buněk s použitím myeloablativních nebo nemyeloablativních režimů přípravy alespoň před 180 dny (6 měsíci). Pacienti musí mít chronickou GVHD refrakterní na steroidy, definovanou jako mající přetrvávající známky a příznaky chronické GVHD navzdory užívání prednisonu v dávce >0,5 mg/kg/den nebo 1 mg/kg každý druhý den po dobu alespoň 4 týdnů v předchozích 12 měsících ( nebo ekvivalentní dávkování alternativních kortikosteroidů) bez úplného vymizení známek a symptomů. Vhodné jsou pacienti s rozsáhlou chronickou GVHD nebo omezenou chronickou GVHD vyžadující systémovou léčbu. Subjekty musí být na stabilních dávkách imunosupresiv a kortikosteroidů po dobu 4 týdnů před zařazením do studie a dávka kortikosteroidů musí být nižší než 2 mg/kg/den užívání prednisonu (nebo ekvivalentu). Od subjektů se bude vyžadovat, aby v době zařazení měly adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů.