Camppath kroonisessa GVHD:ssä

Tämä on vaiheen I, alemtutsumabin annoksen korotuskoe potilaille, joilla on steroideihin reagoimaton krooninen GVHD. Alemtutsumabia annetaan 4 viikon ajan.

Kolmea kasvavaa alemtutsumabiannosta harkitaan suurimman siedetyn annoksen (MTD) määrittämiseksi. Tässä mallissa 3-6 potilaan kohortti hoidetaan kullakin annostasolla. Annosta rajoittavalla toksisuudella (DLT) määritellään mikä tahansa alemtutsumabi-infuusion aiheuttama hengenvaarallinen anafylaksia, mikä tahansa asteen 4 ei-hematologinen toksisuus, joka liittyy suoraan alemtutsumabiin 12 viikon arviointijakson aikana, mikä tahansa asteen 4 hematologinen toksisuus ja mikä tahansa asteen 4 toksisuus. infektiokomplikaatio, joka vaatii sairaalahoitoa. Alemtutsumabin sekundaarinen CMV-reaktivaatio on alemtutsumabin odotettu komplikaatio, eikä sitä pidetä DLT:nä, ellei asteen 4 CMV-tautia esiinny. CMV-DNA-tasoja seurataan tarkasti ja CMV:n ennaltaehkäisevä hoito aloitetaan, jos on todisteita CMV:n uudelleenaktivoitumisesta.

Jokaisella annostasolla otetaan kolme potilasta. Alemtutsumabin annosta nostetaan, jos nämä 3 potilasta ovat saaneet 4 viikon hoidon loppuun eikä yksikään koe DLT:tä hoidon viikkoon 12 mennessä. Jos yksi kolmesta tietyllä annostasolla hoidetusta potilaasta kokee DLT:n, 3 muuta potilasta hoidetaan tällä annostasolla. Jos DLT:n ilmaantuvuus näiden kuuden potilaan joukossa on 1:6, annos nostetaan seuraavaksi korkeimmalle annostasolle. Jos kahdella tai useammalla kuudesta annostasolla hoidetusta potilaasta ilmenee DLT, MTD katsotaan ylittyneen. Siinä vaiheessa, ellei 6 potilasta ole hoidettu edellisellä annostasolla, 3 muuta potilasta hoidetaan tällä tasolla, ja MTD:n määrittämisessä sovelletaan samoja periaatteita. Tässä vaiheessa annosta ei enää nosteta, ja MTD on annostaso, jolla enintään 1/6 koehenkilöistä kokee DLT:n. Kun 6 potilasta on hoidettu MTD:llä, 10 potilasta hoidetaan lisää tällä annostasolla myrkyllisyyden ja tehokkuuden määrittelemiseksi tarkemmin tällä annostasolla.

Potilaat, joilla joko ei ole toksisuutta tai asteen I-II toksisuus, joka on hävinnyt kliinisen vasteen arvioinnin mennessä ja joilla ei ole ollut vastetta tai vain osittainen vaste hoitoon, voidaan saada toinen alemtutsumabihoito viikon 12 jälkeen. Toinen alemtutsumabihoitojakso on 4 viikon jakso samalla annoksella ja aikataululla kuin ensimmäinen hoitojakso. Potilaita, joilla on täydellinen vaste ja krooninen GVHD:n paraneminen, ei hoideta uudelleen toksisuudesta huolimatta. Potilaita, joilla on jokin asteen IV toksisuus, ei hoideta uudelleen heidän vasteestaan ​​huolimatta. Toiseen hoitojaksoon liittyvää toksisuutta ei käytetä MTD:n arvioinnissa.

Myrkyllisyysarvioinnit jatkuvat ja kirjataan suunnitelluilla kliinisillä käyntikäynneillä. Kliinisen vasteen arvioinnit tehdään arvioimalla GVHD:n merkkien ja oireiden olemassaolo tai puuttuminen kolmen kuukauden tutkimuksen jälkeen viikolla 12. Samanlainen sarja immunologisia määrityksiä suoritetaan tähän kliiniseen tutkimukseen osallistuneille henkilöille kuin erityistavoitteessa 1.

Tukikelpoisille potilaille on suoritettu allogeeninen kantasolusiirto käyttäen myeloablatiivisia tai ei-myeloablatiivisia hoito-ohjelmia vähintään 180 päivää (6 kuukautta) sitten. Potilailla on oltava steroideihin reagoimaton krooninen GVHD, joka määritellään kroonisen GVHD:n pysyviksi oireiksi huolimatta prednisonin käytöstä yli 0,5 mg/kg/vrk tai 1 mg/kg joka toinen päivä vähintään 4 viikon ajan edellisten 12 kuukauden aikana ( tai vastaava annos vaihtoehtoisia kortikosteroideja) ilman, että merkit ja oireet häviävät kokonaan. Potilaat, joilla on joko laaja krooninen GVHD tai rajoitettu krooninen GVHD, jotka vaativat systeemistä hoitoa, ovat kelvollisia. Potilaiden on saatava vakailla annoksilla immunosuppressantteja ja kortikosteroideja 4 viikon ajan ennen ilmoittautumista, ja kortikosteroidiannoksen on oltava alle 2 mg/kg/vrk prednisonin käyttö (tai vastaava). Koehenkilöillä on oltava riittävä luuydin ja elinten toiminta ilmoittautumisajankohtana.