Campath w przewlekłej GVHD

Jest to faza I badania zwiększania dawki alemtuzumabu u pacjentów z przewlekłą GVHD oporną na steroidy. Alemtuzumab będzie podawany przez okres 4 tygodni.

Trzy rosnące dawki alemtuzumabu będą brane pod uwagę w celu ustalenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD). W tym projekcie kohorta 3-6 pacjentów będzie leczona każdym poziomem dawki. Toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) zostanie zdefiniowana jako każda zagrażająca życiu anafilaksja spowodowana wlewem alemtuzumabu, każda toksyczność niehematologiczna stopnia 4 bezpośrednio związana z alemtuzumabem podczas 12-tygodniowego okresu oceny, jakakolwiek toksyczność hematologiczna stopnia 4 i jakakolwiek toksyczność hematologiczna stopnia 4 powikłanie infekcyjne wymagające hospitalizacji. Reaktywacja CMV wtórna do alemtuzumabu jest oczekiwanym powikłaniem alemtuzumabu i nie będzie uważana za DLT, chyba że wystąpi choroba CMV stopnia 4. Poziomy CMV DNA będą ściśle monitorowane, a jeśli pojawią się dowody na reaktywację CMV, zostanie rozpoczęta terapia zapobiegawcza przeciwko CMV.

Dla każdego poziomu dawki zostanie wprowadzonych trzech pacjentów. Dawka alemtuzumabu zostanie zwiększona, jeśli tych 3 pacjentów zakończy 4-tygodniowe leczenie i u żadnego z nich nie wystąpi DLT do 12. tygodnia terapii. Jeśli 1 z 3 pacjentów leczonych daną dawką doświadcza DLT, to 3 kolejnych pacjentów jest leczonych tą samą dawką. Jeśli częstość występowania DLT wśród tych 6 pacjentów wynosi 1 na 6, następuje eskalacja dawki do następnego najwyższego poziomu dawki. Jeśli 2 lub więcej z 6 pacjentów leczonych na poziomie dawki doświadcza DLT, wtedy uważa się, że MTD zostało przekroczone. W tym momencie, o ile 6 pacjentów nie było leczonych na poprzednim poziomie dawki, 3 kolejnych pacjentów będzie leczonych na tym poziomie i obowiązują te same zasady określania MTD. W tym momencie nie będzie dalszej eskalacji dawki, a MTD będzie poziomem dawki, przy którym nie więcej niż 1/6 badanych doświadcza DLT. Gdy 6 pacjentów zostanie poddanych leczeniu MTD, dodatkowych 10 pacjentów zostanie poddanych leczeniu na tym poziomie dawki w celu dalszego określenia toksyczności i skuteczności na tym poziomie dawki.

Pacjenci, u których nie wystąpiła toksyczność, toksyczność stopnia I-II, która ustąpiła do czasu oceny odpowiedzi klinicznej i którzy nie mieli odpowiedzi na leczenie lub uzyskali tylko częściową odpowiedź na leczenie, mogą otrzymać drugi kurs alemtuzumabu po 12 tygodniach. Drugi kurs alemtuzumabu będzie trwał 4 tygodnie i będzie prowadzony w tej samej dawce i według takiego samego schematu jak pierwszy cykl leczenia. Pacjenci z pełną odpowiedzią i ustąpieniem przewlekłej GVHD nie będą poddani ponownemu leczeniu niezależnie od toksyczności. Pacjenci z jakąkolwiek toksycznością stopnia IV nie będą ponownie leczeni bez względu na ich odpowiedź. Toksyczność związana z drugim kursem terapii nie będzie brana pod uwagę przy ocenie MTD.

Oceny toksyczności będą prowadzone na bieżąco i rejestrowane podczas zaplanowanych wizyt klinicznych. Oceny odpowiedzi klinicznej zostaną przeprowadzone poprzez ocenę obecności lub braku objawów przedmiotowych i podmiotowych GVHD po zakończeniu 3-miesięcznego badania, w 12. tygodniu. Podobna seria testów immunologicznych zostanie przeprowadzona na uczestnikach włączonych do tego badania klinicznego, jak w Celu Szczegółowym 1.

Kwalifikujący się pacjenci zostaną poddani allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych przy użyciu mieloablacyjnych lub niemieloablacyjnych schematów kondycjonowania co najmniej 180 dni (6 miesięcy) temu. Pacjenci muszą mieć oporną na steroidy przewlekłą GVHD, zdefiniowaną jako utrzymujące się objawy przedmiotowe i podmiotowe przewlekłej GVHD pomimo stosowania prednizonu w dawce >0,5 mg/kg mc./dobę lub 1 mg/kg mc. co drugi dzień przez co najmniej 4 tygodnie w ciągu ostatnich 12 miesięcy ( lub równoważne dawki alternatywnych kortykosteroidów) bez całkowitego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Kwalifikują się pacjenci z rozległą przewlekłą GVHD lub ograniczoną przewlekłą GVHD wymagającą leczenia systemowego. Pacjenci muszą przyjmować stałe dawki leków immunosupresyjnych i kortykosteroidów przez 4 tygodnie przed włączeniem do badania, a dawka kortykosteroidów musi być mniejsza niż 2 mg/kg mc./dobę prednizonu (lub odpowiednik). Pacjenci będą musieli mieć odpowiednią funkcję szpiku kostnego i narządów w momencie rekrutacji.