Campath i kronisk GVHD

Dette er et fase I, dosiseskaleringsforsøg med alemtuzumab til patienter med steroid-refraktær kronisk GVHD. Alemtuzumab vil blive givet over en 4-ugers periode.

Tre eskalerende doser af alemtuzumab vil blive overvejet for at bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD). I dette design vil en kohorte på 3-6 patienter blive behandlet på hvert dosisniveau. Dosisbegrænsende toksicitet (DLT) vil blive defineret som enhver livstruende anafylaksi på grund af en alemtuzumab-infusion, enhver grad 4 ikke-hæmatologisk toksicitet direkte relateret til alemtuzumab i løbet af den 12 ugers vurderingsperiode, enhver grad 4 hæmatologisk toksicitet og enhver grad 4 infektiøs komplikation, der kræver indlæggelse. CMV-reaktivering sekundært til alemtuzumab er en forventet komplikation af alemtuzumab og vil ikke blive betragtet som en DLT, medmindre grad 4 CMV-sygdom opstår. CMV DNA-niveauer vil blive overvåget nøje, og forebyggende behandling for CMV vil blive indledt, hvis der er tegn på CMV-reaktivering.

Tre patienter vil blive indtastet på hvert dosisniveau. Dosis af alemtuzumab vil blive eskaleret, hvis disse 3 patienter fuldfører den 4-ugers behandling, og ingen oplever en DLT inden uge 12 af behandlingen. Hvis 1 ud af 3 patienter behandlet på et givet dosisniveau oplever en DLT, så behandles yderligere 3 patienter på dette dosisniveau. Hvis forekomsten af ​​DLT blandt disse 6 patienter er 1 ud af 6, så sker dosiseskalering til det næsthøjeste dosisniveau. Hvis 2 eller flere af de 6 patienter behandlet på et dosisniveau oplever DLT, anses MTD for at være overskredet. På det tidspunkt, medmindre 6 patienter blev behandlet på det tidligere dosisniveau, vil 3 yderligere patienter blive behandlet på dette niveau, og de samme principper for bestemmelse af MTD gælder. Der vil ikke være yderligere dosisoptrapning på dette tidspunkt, og MTD vil være det dosisniveau, hvor ikke mere end 1/6 forsøgspersoner oplever en DLT. Når 6 patienter er blevet behandlet på MTD, vil yderligere 10 patienter blive behandlet på dette dosisniveau for yderligere at afgrænse toksicitet og effekt på dette dosisniveau.

Patienter, der oplever enten ingen toksicitet, grad I-II toksicitet, der er forsvundet på tidspunktet for vurdering af klinisk respons, og som ikke har haft noget respons eller kun delvist respons på behandlingen, kan modtage en anden behandling med alemtuzumab efter uge 12. Den anden kur med alemtuzumab vil være en 4-ugers kur med samme dosis og skema som det første behandlingsforløb. Patienter, som har fuldstændig respons og opløsning af deres kroniske GVHD, vil ikke blive behandlet igen uanset toksicitet. Patienter med nogen grad IV toksicitet vil ikke blive behandlet igen uanset deres respons. Toksicitet forbundet med andre behandlingsforløb vil ikke blive brugt i vurderingen af ​​MTD.

Toksicitetsvurderinger vil være løbende og registreres ved planlagte kliniske besøg. Kliniske responsvurderinger vil blive udført ved at vurdere tilstedeværelsen eller fraværet af tegn og symptomer på GVHD efter afslutning af 3 måneder på undersøgelsen i uge 12. En lignende serie af immunologiske assays vil blive udført på forsøgspersoner, der er tilmeldt dette kliniske forsøg, som i specifikt mål 1.

Kvalificerede patienter vil have gennemgået allogen stamcelletransplantation under anvendelse af myeloablative eller ikke-myeloablative konditioneringsregimer for mindst 180 dage (6 måneder) siden. Patienter skal have steroid refraktær kronisk GVHD, defineret som at have vedvarende tegn og symptomer på kronisk GVHD på trods af brugen af ​​prednison ved >0,5 mg/kg/dag eller 1 mg/kg hver anden dag i mindst 4 uger i de foregående 12 måneder ( eller tilsvarende dosering af alternative kortikosteroider) uden fuldstændig opløsning af tegn og symptomer. Patienter med enten omfattende kronisk GVHD eller begrænset kronisk GVHD, der kræver systemisk terapi, er kvalificerede. Forsøgspersoner skal have stabile doser af immunsuppressiva og kortikosteroider i 4 uger før indskrivning, og dosis af kortikosteroider skal være mindre end 2 mg/kg/dag brug af prednison (eller tilsvarende). Forsøgspersonerne skal have tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion på tidspunktet for indskrivningen.