Campath nella GVHD cronica

Questo è uno studio di fase I, dose escalation di alemtuzumab per pazienti con GVHD cronica refrattaria agli steroidi. Alemtuzumab verrà somministrato per un periodo di 4 settimane.

Saranno prese in considerazione tre dosi crescenti di alemtuzumab per determinare la dose massima tollerata (MTD). In questo disegno, una coorte di 3-6 pazienti sarà trattata a ciascun livello di dose. La tossicità dose-limitante (DLT) sarà definita come qualsiasi anafilassi pericolosa per la vita dovuta a un'infusione di alemtuzumab, qualsiasi tossicità non ematologica di grado 4 direttamente correlata ad alemtuzumab durante il periodo di valutazione di 12 settimane, qualsiasi tossicità ematologica di grado 4 e qualsiasi tossicità ematologica di grado 4 complicazione infettiva che richiede il ricovero in ospedale. La riattivazione del CMV secondaria ad alemtuzumab è una complicanza attesa di alemtuzumab e non sarà considerata una DLT a meno che non si verifichi una malattia da CMV di grado 4. I livelli di DNA di CMV saranno attentamente monitorati e verrà avviata una terapia preventiva per CMV se vi è evidenza di riattivazione di CMV.

Verranno inseriti tre pazienti per ciascun livello di dose. La dose di alemtuzumab verrà aumentata se questi 3 pazienti completano il trattamento di 4 settimane e nessuno manifesta una DLT entro la settimana 12 di terapia. Se 1 paziente su 3 trattato a un dato livello di dose presenta una DLT, altri 3 pazienti vengono trattati a quel livello di dose. Se l'incidenza di DLT tra questi 6 pazienti è di 1 su 6, si verifica un aumento della dose al successivo livello di dose più elevato. Se 2 o più dei 6 pazienti trattati a un livello di dose manifestano DLT, si considera che la MTD sia stata superata. A quel punto, a meno che 6 pazienti non siano stati trattati al livello di dose precedente, altri 3 pazienti saranno trattati a quel livello e si applicheranno gli stessi principi per la determinazione della MTD. A questo punto non ci sarà un'ulteriore escalation della dose e l'MTD sarà il livello di dose al quale non più di 1/6 dei soggetti sperimenta una DLT. Una volta che 6 pazienti saranno stati trattati all'MTD, altri 10 pazienti saranno trattati a quel livello di dose per delineare ulteriormente la tossicità e l'efficacia a quel livello di dose.

I pazienti che non manifestano tossicità, tossicità di grado I-II che si è risolta al momento della valutazione della risposta clinica e che non hanno avuto risposta o solo una risposta parziale alla terapia possono ricevere un secondo ciclo di alemtuzumab dopo la settimana 12. Il secondo ciclo di alemtuzumab sarà un corso di 4 settimane alla stessa dose e programma del primo ciclo di trattamento. I pazienti che hanno una risposta e una risoluzione complete della loro GVHD cronica non verranno ritrattati indipendentemente dalla tossicità. I pazienti con qualsiasi tossicità di grado IV non verranno ritrattati indipendentemente dalla loro risposta. La tossicità associata ai secondi cicli di terapia non sarà utilizzata nella valutazione della MTD.

Le valutazioni della tossicità saranno in corso e registrate durante le visite cliniche programmate. Le valutazioni della risposta clinica verranno effettuate valutando la presenza o l'assenza di segni e sintomi di GVHD dopo il completamento di 3 mesi nello studio, durante la settimana 12. Una serie simile di test immunologici sarà eseguita su soggetti arruolati in questo studio clinico come nell'obiettivo specifico 1.

I pazienti idonei saranno stati sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali utilizzando regimi di condizionamento mieloablativi o non mieloablativi almeno 180 giorni (6 mesi) fa. I pazienti devono avere GVHD cronica refrattaria agli steroidi, definita come segni e sintomi persistenti di GVHD cronica nonostante l'uso di prednisone a >0,5 mg/kg/die o 1 mg/kg a giorni alterni per almeno 4 settimane nei 12 mesi precedenti ( o dosaggio equivalente di corticosteroidi alternativi) senza completa risoluzione di segni e sintomi. Sono ammissibili i pazienti con GVHD cronica estesa o con GVHD cronica limitata che richiedono una terapia sistemica. I soggetti devono assumere dosi stabili di immunosoppressori e corticosteroidi per 4 settimane prima dell'arruolamento e la dose di corticosteroidi deve essere inferiore a 2 mg/kg/giorno di prednisone (o equivalente). I soggetti dovranno avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi al momento dell'arruolamento.