Campath bei chronischer GVHD

Dies ist eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie mit Alemtuzumab für Patienten mit steroidrefraktärer chronischer GVHD. Alemtuzumab wird über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht.

Zur Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) werden drei ansteigende Alemtuzumab-Dosen in Betracht gezogen. Bei diesem Design wird eine Kohorte von 3–6 Patienten mit jeder Dosisstufe behandelt. Dosisbegrenzende Toxizität (DLT) wird definiert als jede lebensbedrohliche Anaphylaxie aufgrund einer Alemtuzumab-Infusion, jede nicht-hämatologische Toxizität Grad 4 in direktem Zusammenhang mit Alemtuzumab während des 12-wöchigen Bewertungszeitraums, jede hämatologische Toxizität Grad 4 und jede Grad 4 infektiöse Komplikation, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert. Eine CMV-Reaktivierung als Folge von Alemtuzumab ist eine erwartete Komplikation von Alemtuzumab und wird nicht als DLT betrachtet, es sei denn, es tritt eine CMV-Erkrankung Grad 4 auf. Die CMV-DNA-Spiegel werden engmaschig überwacht und eine präventive Therapie gegen CMV wird eingeleitet, wenn Anzeichen einer CMV-Reaktivierung vorliegen.

Bei jeder Dosisstufe werden drei Patienten aufgenommen. Die Dosis von Alemtuzumab wird eskaliert, wenn diese 3 Patienten die 4-wöchige Behandlung abschließen und bei keinem der Patienten bis Woche 12 der Therapie eine DLT auftritt. Wenn bei 1 von 3 Patienten, die mit einer bestimmten Dosisstufe behandelt werden, eine DLT auftritt, werden 3 weitere Patienten mit dieser Dosisstufe behandelt. Wenn die Inzidenz von DLT bei diesen 6 Patienten 1 zu 6 beträgt, erfolgt eine Dosiseskalation auf die nächsthöhere Dosisstufe. Wenn bei 2 oder mehr der 6 mit einer Dosisstufe behandelten Patienten eine DLT auftritt, gilt die MTD als überschritten. An diesem Punkt werden 3 weitere Patienten mit dieser Dosis behandelt, es sei denn, 6 Patienten wurden mit der vorherigen Dosisstufe behandelt, und es gelten die gleichen Grundsätze für die Bestimmung der MTD. Zu diesem Zeitpunkt erfolgt keine weitere Dosiseskalation, und die MTD ist die Dosisstufe, bei der nicht mehr als 1/6 der Probanden eine DLT erleiden. Sobald 6 Patienten mit der MTD behandelt wurden, werden weitere 10 Patienten mit dieser Dosisstufe behandelt, um die Toxizität und Wirksamkeit bei dieser Dosisstufe weiter zu beschreiben.

Patienten, bei denen entweder keine Toxizität oder eine Toxizität Grad I-II auftritt, die zum Zeitpunkt der Beurteilung des klinischen Ansprechens abgeklungen ist und die kein oder nur ein teilweises Ansprechen auf die Therapie gezeigt haben, können nach Woche 12 eine zweite Behandlung mit Alemtuzumab erhalten. Der zweite Alemtuzumab-Zyklus ist ein 4-wöchiger Kurs mit der gleichen Dosis und dem gleichen Zeitplan wie der erste Behandlungszyklus. Patienten mit vollständigem Ansprechen und Auflösung ihrer chronischen GVHD werden unabhängig von der Toxizität nicht erneut behandelt. Patienten mit Toxizität Grad IV werden unabhängig von ihrem Ansprechen nicht erneut behandelt. Die Toxizität im Zusammenhang mit Zweittherapien wird bei der Bewertung der MTD nicht berücksichtigt.

Toxizitätsbewertungen werden fortlaufend durchgeführt und bei geplanten klinischen Besuchen aufgezeichnet. Die Beurteilung des klinischen Ansprechens erfolgt durch Beurteilung des Vorhandenseins oder Nichtvorhandenseins von Anzeichen und Symptomen von GVHD nach Abschluss der 3-monatigen Studie in Woche 12. Eine ähnliche Reihe von immunologischen Assays wird an Probanden durchgeführt, die an dieser klinischen Studie teilnehmen, wie in Spezifisches Ziel 1.

Geeignete Patienten müssen sich vor mindestens 180 Tagen (6 Monaten) einer allogenen Stammzelltransplantation mit myeloablativen oder nicht-myeloablativen Konditionierungsschemata unterzogen haben. Die Patienten müssen eine steroidrefraktäre chronische GVHD haben, definiert als anhaltende Anzeichen und Symptome einer chronischen GVHD trotz der Anwendung von Prednison bei > 0,5 mg/kg/Tag oder 1 mg/kg jeden zweiten Tag für mindestens 4 Wochen in den vorangegangenen 12 Monaten ( oder äquivalente Dosierung von alternativen Kortikosteroiden) ohne vollständiges Verschwinden der Anzeichen und Symptome. Patienten mit entweder ausgedehnter chronischer GVHD oder begrenzter chronischer GVHD, die eine systemische Therapie erfordern, sind geeignet. Die Probanden müssen vor der Aufnahme 4 Wochen lang stabile Dosen von Immunsuppressiva und Kortikosteroiden einnehmen, und die Kortikosteroiddosis muss weniger als 2 mg/kg/Tag Prednison (oder Äquivalent) betragen. Die Probanden müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung über eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion verfügen.