Vorinostat, isotretinoin a temozolomid u dospělých s rekurentním multiformním glioblastomem (GBM)

Kritéria pro zařazení:

1. Do studie budou vhodní pacienti s histologicky prokázaným supratentoriálním gliomem IV. stupně WHO (glioblastom nebo gliosarkom).
2. Pacienti musí mít jednoznačný důkaz recidivy nebo progrese nádoru pomocí MRI vyšetření a měli by mít selhání radiační terapie. Snímek provedený před vstupem do studie dokumentující progresi zkontroluje ošetřující lékař, aby zdokumentoval změny v rozměru nádoru pro potvrzení recidivy. U pacientů s předchozí terapií, která zahrnovala intersticiální brachyterapii nebo stereotaktickou radiochirurgii, musí být potvrzeno skutečné progresivní onemocnění spíše než radiační nekróza.
3. (2. pokračování) U pacientů s předchozí terapií, která zahrnovala intersticiální brachyterapii, gliadelské destičky nebo stereotaktické radiochirurgické postupy, musí být potvrzeno skutečné progresivní onemocnění spíše než radiační nekróza. Takové potvrzení může být pomocí pokročilých zobrazovacích studií (např. PET skeny, difuzně-perfuzní MRI, SPECT atd.) nebo, pokud je to možné, chirurgický odběr vzorků a histologické potvrzení (operace není nutná).
4. Pacienti mohli mít až 2 předchozí relapsy.
5. Všichni pacienti musí podepsat informovaný souhlas schválený IRB, který uvádí, že jsou si vědomi vyšetřovací povahy této studie. Pacienti musí podepsat povolení k vydání svých chráněných zdravotních informací.
6. Základní MRI ve studii by mělo být provedeno do 14 dnů (+ 3 pracovní dny) před registrací a při dávce steroidů, která je stabilní nebo klesající po dobu alespoň 5 dnů. Pokud se dávka steroidů mezi datem zobrazení a zahájením léčby (nebo v té době) zvýší, je vyžadována nová základní MRI. Stejný typ skenování, tj. MRI, musí být použit po celou dobu protokolární léčby pro měření nádoru.
7. Pacienti, kteří nedávno podstoupili resekci recidivujícího nebo progresivního nádoru, budou způsobilí, pokud se zotavili z účinků operace. Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění po resekci recidivujícího nádoru není povinné pro zařazení do studie. Pro nejlepší posouzení rozsahu reziduálního měřitelného onemocnění po operaci by MRI mělo být provedeno nejpozději 96 hodin v bezprostředním pooperačním období nebo 4-6 týdnů po operaci.
8. Pacienti musí být starší 18 let.
9. Pacienti musí mít výkonnostní stav podle Karnofského rovný nebo vyšší než 60.
10. Pacienti se musí zotavit z toxických účinků předchozí léčby na < stupeň 2 nehematologické nebo stupeň 2 nebo nižší hematologickou toxicitu podle CTC ver 4 (kromě hluboké žilní trombózy): 4 týdny po předchozí cytotoxické léčbě a/nebo alespoň dva týdny po vinkristinu 6 týdnů od nitrosomočovin, 3 týdny od podání prokarbazinu a 1 týden u necytotoxických látek, např. interferonu, tamoxifenu, kyseliny cis-retinové atd. (radiosenzibilizátor se nepočítá). Pacienti, kteří dostávají protirakovinná činidla pro neterapeutické účely nesouvisející s touto studií
11. (10. pokračování) (např. předoperačně za účelem získání farmakologických údajů pro látku) budou způsobilí vstoupit do studie za předpokladu, že se zotavili z případných toxických účinků látky. Jakékoli otázky týkající se definice necytotoxických látek by měly být směrovány na vedoucího studie.
12. Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně (ANC = nebo > 1 500/mm^3 a počet krevních destiček = nebo > 100 000/mm^3), adekvátní funkci jater (SGPT = nebo < 3násobek horní hranice normální a alkalické fosfatázy = nebo < 2násobek horní hranice normy, bilirubin = nebo <1,5 mg/dl), adekvátní funkce ledvin (BUN a kreatinin = nebo <1,5násobek horní hranice normy) a normální sérová amyláza a lipáza před zahájením léčby. Zvýšený cholesterol a triglyceridy nejsou kontraindikací pro zařazení do studie, ale měly by být klinicky vhodné ošetřujícím lékařem.
13. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat program iPLEDGE pro léčbu isotretinoinem (cRA) nařízený FDA. Pacienti musí podepsat konkrétní informovaný souhlas s léčbou cRA, jak nařizují pokyny iPLEDGE. Ženy ve fertilním věku nesmějí být těhotné, nesmí kojit a během účasti ve studii a jeden měsíc po ní musí používat vhodnou antikoncepci. Pacienti mužského a ženského pohlaví léčení vorinostatem musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
14. Předchozí léčba dávkově hustými režimy temozolomidu není povolena (např. 7 dní na/7 dní bez, 21 dní/28 dní a denní kontinuální dávkování nízké dávky). Je však povolena předchozí léčba standardním dávkováním 1.–5. den v adjuvantní léčbě a podáváním nízkých denních dávek v rámci chemoradiační terapie
15. Předchozí léčba isotretinoinem je povolena, protože studie je založena na hypotéze, že inhibice HDAC potenciálně překoná rezistenci vůči retinoidům.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s anamnézou jakéhokoli jiného karcinomu (kromě nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo močového měchýře), pokud nejsou v úplné remisi a bez jakékoli terapie tohoto onemocnění po dobu minimálně 3 let.
2. Pacienti nesmí mít: a) aktivní infekci; b) onemocnění, které zakryje toxicitu nebo nebezpečně změní metabolismus léčiv, zejména onemocnění jater; c) závažné interkurentní onemocnění; d) předchozí léčba inhibitory HDAC. Nicméně pacienti, kteří dostali protirakovinná činidla pro neterapeutické účely (např. jako součást farmakologické studie bez terapeutického záměru), zůstanou způsobilí pro zařazení do studie.
3. Předchozí léčba bevacizumabem není povolena.
4. Pacienti užívající kyselinu valproovou (VPA), antikonvulzivní lék s vlastnostmi inhibitoru HDAC, budou vyloučeni, pokud nebudou převedeni na alternativní látku před zahájením léčby. Není vyžadována žádná doba vymývání.
5. Pacienti s předchozí léčbou karboplatinou.
6. Pacienti se známou alergií na kteroukoli složku vorinostatu nebo se známou alergií na temozolomid a/nebo isotretinoin.
7. Pacient musí být schopen tolerovat postupy požadované v této studii, včetně pravidelných odběrů krve, hodnocení souvisejících se studií a řízení v ošetřující instituci po dobu trvání studie. Neschopnost dodržet protokol nebo studijní postupy (například neschopnost spolknout tablety) bude vylučovacím kritériem.
8. Pacienti léčení jinými antiepileptiky nebudou vyloučeni. Vorinostat není metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP 3A4). Vorinostat však může potenciálně potlačit aktivitu CYP 3A4. Pacienti by proto měli být přednostně léčeni antiepileptiky neindukujícími enzymy, aby se předešlo možným interakcím s vorinostatem.
9. (8. pokračování) Použití antiepileptických léků neindukujících enzymy však není povinné. Pokud se používají antiepileptika indukující enzymy, je třeba zvážit monitorování hladin léku, které ošetřující lékař považuje za klinicky vhodné.