Vorinostat, Isotretinoin und Temozolomid bei Erwachsenen mit rezidivierendem Glioblastoma multiforme (GBM)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch nachgewiesenem supratentoriellem WHO-Gliom Grad IV (Glioblastom oder Gliosarkom) kommen für die Studie in Frage.
2. Die Patienten müssen mittels MRT-Untersuchung eindeutige Beweise für ein Wiederauftreten oder Fortschreiten des Tumors erbracht haben und die Strahlentherapie sollte fehlgeschlagen sein. Der vor Studienbeginn durchgeführte Scan, der den Fortschritt dokumentiert, wird vom behandelnden Arzt überprüft, um Veränderungen in der Tumorgröße zu dokumentieren und ein Wiederauftreten zu bestätigen. Patienten mit vorheriger Therapie, die interstitielle Brachytherapie oder stereotaktische Radiochirurgie umfasste, müssen eine Bestätigung einer echten fortschreitenden Erkrankung und nicht einer Strahlennekrose haben.
3. (2. Fortsetzung) Bei Patienten mit vorheriger Therapie, die interstitielle Brachytherapie, Gliadel-Wafer oder stereotaktische radiochirurgische Eingriffe umfasste, muss eine Bestätigung einer echten fortschreitenden Erkrankung und nicht einer Strahlennekrose vorliegen. Eine solche Bestätigung kann mithilfe fortgeschrittener bildgebender Untersuchungen erfolgen (z. B. PET-Scans, Diffusions-Perfusions-MRT, SPECT usw.) oder, falls verfügbar, chirurgische Probenentnahme und histologische Bestätigung (eine Operation ist nicht erforderlich).
4. Patienten können bis zu 2 vorherige Rückfälle gehabt haben.
5. Alle Patienten müssen eine vom IRB genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie sich des Untersuchungscharakters dieser Studie bewusst sind. Patienten müssen eine Genehmigung zur Herausgabe ihrer geschützten Gesundheitsdaten unterzeichnet haben.
6. Das Baseline-MRT während der Studie sollte innerhalb von 14 Tagen (+ 3 Arbeitstage) vor der Registrierung und mit einer Steroiddosis durchgeführt werden, die seit mindestens 5 Tagen stabil ist oder abnimmt. Wenn die Steroiddosis zwischen dem Datum der Bildgebung und dem Beginn der Therapie (oder zu diesem Zeitpunkt) erhöht wird, ist eine neue Basis-MRT erforderlich. Für die Tumormessung muss während der gesamten Protokollbehandlung die gleiche Art von Scan, d. h. MRT, verwendet werden.
7. Patienten, die sich kürzlich einer Resektion eines rezidivierenden oder fortschreitenden Tumors unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern sie sich von den Auswirkungen der Operation erholt haben. Eine auswertbare oder messbare Erkrankung nach Resektion eines rezidivierenden Tumors ist für die Teilnahme an der Studie nicht zwingend erforderlich. Um das Ausmaß der messbaren Resterkrankung nach der Operation bestmöglich beurteilen zu können, sollte spätestens 96 Stunden in der unmittelbaren postoperativen Phase oder 4–6 Wochen nach der Operation eine MRT durchgeführt werden.
8. Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
9. Patienten müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus von mindestens 60 haben.
10. Die Patienten müssen sich von den toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie bis zu einer nicht hämatologischen Toxizität von < Grad 2 oder einer hämatologischen Toxizität von Grad 2 oder weniger gemäß CTC Version 4 (außer tiefer Venenthrombose) erholt haben: 4 Wochen nach der vorherigen zytotoxischen Therapie und/oder mindestens zwei Wochen nach der Einnahme von Vincristin , 6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen, 3 Wochen bei Procarbazin-Gabe und 1 Woche bei nicht-zytotoxischen Wirkstoffen, z. B. Interferon, Tamoxifen, Cis-Retinsäure usw. (Radiosensibilisator zählt nicht). Patienten, die Krebsmedikamente zu nichttherapeutischen Zwecken erhalten, die nichts mit dieser Studie zu tun haben
11. (10. Fortsetzung) (z. B. vor der Operation, um pharmakologische Daten für den Wirkstoff zu erhalten) sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, sofern sie sich von den toxischen Wirkungen des Wirkstoffs (sofern vorhanden) erholt haben. Alle Fragen im Zusammenhang mit der Definition nicht-zytotoxischer Wirkstoffe sollten an den Studienleiter gerichtet werden.
12. Die Patienten müssen über eine ausreichende Knochenmarksfunktion (ANC = oder > 1.500/mm^3 und Thrombozytenzahl von = oder > 100.000/mm^3), eine ausreichende Leberfunktion (SGPT = oder < 3-fache Obergrenze des Normalwerts und alkalische Phosphatase = oder) verfügen < 2-fache Obergrenze des Normalwerts, Bilirubin = oder <1,5 mg/dl), ausreichende Nierenfunktion (BUN und Kreatinin = oder <1,5-fache Obergrenze des Normalwerts) und normale Serumamylase und Lipase vor Beginn der Therapie. Erhöhte Cholesterin- und Triglyceridwerte stellen keine Kontraindikation für die Aufnahme in die Studie dar, sollten jedoch vom behandelnden Arzt im Rahmen der klinisch angemessenen Behandlung behandelt werden.
13. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, das von der FDA vorgeschriebene iPLEDGE-Programm zur Behandlung mit Isotretinoin (cRA) einzuhalten. Patienten müssen eine spezifische Einverständniserklärung für die Behandlung mit cRA unterzeichnen, wie in den iPLEDGE-Richtlinien vorgeschrieben. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein, dürfen nicht stillen und müssen während und einen Monat nach der Teilnahme an der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anwenden. Männliche und weibliche Patienten, die mit Vorinostat behandelt werden, müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
14. Eine vorherige Behandlung mit Temozolomid-Dosierungsschemata ist nicht zulässig (z. B. 7 Tage an/7 Tage frei, 21 Tage/28 Tage und tägliche kontinuierliche Dosierung in niedriger Dosis). Allerdings ist eine vorherige Behandlung mit der Standarddosierung am 1.–5. Tag im adjuvanten Setting und einer niedrigen Tagesdosis im Rahmen einer Radiochemotherapie zulässig
15. Eine vorherige Behandlung mit Isotretinoin ist zulässig, da die Studie auf der Hypothese basiert, dass die HDAC-Hemmung möglicherweise die Resistenz gegen Retinoide überwindet.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einer anderen Krebserkrankung in der Vorgeschichte (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder der Blase), es sei denn, sie befinden sich in vollständiger Remission und haben für mindestens 3 Jahre keine Therapie für diese Krankheit erhalten.
2. Die Patienten dürfen nicht Folgendes haben: a) eine aktive Infektion; b) Krankheiten, die die Toxizität verschleiern oder den Arzneimittelstoffwechsel gefährlich verändern, insbesondere Lebererkrankungen; c) schwere interkurrente medizinische Erkrankung; d) vorherige Behandlung mit HDAC-Inhibitoren. Patienten, die Krebsmedikamente zu nichttherapeutischen Zwecken erhalten haben (z. B. im Rahmen einer pharmakologischen Studie ohne therapeutische Absicht), können jedoch weiterhin in die Studie aufgenommen werden.
3. Eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab ist nicht zulässig.
4. Patienten, die Valproinsäure (VPA), ein Antikonvulsivum mit HDAC-Inhibitor-Eigenschaften, erhalten, werden ausgeschlossen, es sei denn, sie werden vor Beginn der Behandlung auf ein alternatives Mittel umgestellt. Es ist keine Auswaschphase erforderlich.
5. Patienten unter vorheriger Behandlung mit Carboplatin.
6. Patienten mit einer bekannten Allergie gegen einen der Bestandteile von Vorinostat oder einer bekannten Allergie gegen Temozolomid und/oder Isotretinoin.
7. Der Patient muss in der Lage sein, die in dieser Studie erforderlichen Verfahren zu tolerieren, einschließlich regelmäßiger Blutentnahmen, studienbezogener Beurteilungen und Management in der behandelnden Einrichtung für die Dauer der Studie. Ein Ausschlusskriterium ist die Unfähigkeit, das Protokoll oder die Studienabläufe einzuhalten (z. B. die Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken).
8. Patienten, die mit anderen Antiepileptika behandelt werden, werden nicht ausgeschlossen. Vorinostat wird nicht durch Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) metabolisiert. Allerdings kann Vorinostat möglicherweise die Aktivität von CYP 3A4 unterdrücken. Daher sollten Patienten vorzugsweise mit nicht enzyminduzierenden Antiepileptika behandelt werden, um mögliche Wechselwirkungen mit Vorinostat zu vermeiden.
9. (8. Fortsetzung) Die Verwendung nicht-enzyminduzierender Antiepileptika ist jedoch nicht zwingend erforderlich. Wenn enzyminduzierende Antiepileptika verwendet werden, sollte eine Überwachung der Arzneimittelspiegel in Betracht gezogen werden, soweit dies vom behandelnden Arzt als klinisch angemessen erachtet wird.