Vorinostat, isotretinoin og temozolomid hos voksne med recidiverende glioblastoma multiforme (GBM)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologisk dokumenteret supratentorial WHO grad IV gliom (glioblastom eller gliosarkom) vil være berettiget til undersøgelsen.
2. Patienter skal have vist utvetydig evidens for tumortilbagefald eller -progression ved MR-scanning og bør have mislykket strålebehandling. Den scanning, der er udført før studiestart, der dokumenterer progression, vil blive gennemgået af den behandlende læge for at dokumentere ændringer i tumordimension for at bekræfte tilbagefald. Patienter med tidligere behandling, der omfattede interstitiel brachyterapi eller stereotaktisk strålekirurgi, skal have bekræftelse af ægte progressiv sygdom snarere end strålingsnekrose.
3. (2. fortsat) Patienter med tidligere behandling, der omfattede interstitiel brachyterapi, Gliadel-wafers eller stereotaktiske radiokirurgiske procedurer, skal have bekræftelse af ægte progressiv sygdom frem for strålingsnekrose. En sådan bekræftelse kan være ved hjælp af avancerede billeddannelsesundersøgelser (f. PET-scanninger, diffusion-perfusion MRI, SPECT osv.) eller, hvis det er tilgængeligt, kirurgisk prøveudtagning og histologisk bekræftelse (kirurgi er ikke påkrævet).
4. Patienterne kan have haft op til 2 tidligere tilbagefald.
5. Alle patienter skal underskrive et IRB-godkendt informeret samtykke, der angiver deres bevidsthed om undersøgelsens karakter af denne undersøgelse. Patienter skal have underskrevet en tilladelse til udlevering af deres beskyttede helbredsoplysninger.
6. Baseline MR-scanningen skal udføres inden for 14 dage (+ 3 arbejdsdage) før registrering og på en steroiddosis, der har været stabil eller faldende i mindst 5 dage. Hvis steroiddosis øges mellem billeddannelsesdatoen og påbegyndelse af behandlingen (eller på det tidspunkt), er en ny baseline MR påkrævet. Den samme type scanning, dvs. MR, skal anvendes i hele protokolbehandlingsperioden til tumormåling.
7. Patienter, der for nylig har gennemgået resektion af tilbagevendende eller progressiv tumor, vil være berettigede, så længe de er kommet sig over virkningerne af operationen. Evaluerbar eller målbar sygdom efter resektion af tilbagevendende tumor er ikke påkrævet for at blive berettiget til undersøgelsen. For bedst at vurdere omfanget af resterende målbar sygdom postoperativt, bør en MR foretages senest 96 timer i den umiddelbare postoperative periode eller 4-6 uger postoperativt.
8. Patienter skal være 18 år eller ældre.
9. Patienter skal have en Karnofsky præstationsstatus lig med eller større end 60.
10. Patienterne skal være kommet sig over de toksiske virkninger af tidligere behandling til < grad 2 ikke-hæmatologisk eller grad 2 eller mindre hæmatologisk toksicitet pr. CTC ver 4 (undtagen dyb venetrombose): 4 uger efter forudgående cytotoksisk behandling og/eller mindst to uger fra vincristin , 6 uger fra nitrosoureas, 3 uger fra procarbazinadministration og 1 uge for ikke-cytotoksiske midler, fx interferon, tamoxifen, cis-retinsyre osv. (radiosensibilisator tæller ikke med). Patienter, der modtager anticancermidler til ikke-terapeutiske formål, som ikke er relateret til denne undersøgelse
11. (10. fortsat) (såsom prækirurgisk til indhentning af farmakologiske data for midlet) vil være berettiget til at deltage i undersøgelsen, forudsat at de er kommet sig over de eventuelle toksiske virkninger af midlet. Eventuelle spørgsmål vedrørende definitionen af ​​ikke-cytotoksiske midler skal rettes til studielederen.
12. Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (ANC = eller > 1.500/mm^3 og blodpladetal på = eller > 100.000/mm^3), tilstrækkelig leverfunktion (SGPT = eller < 3 gange øvre grænse for normal og alkalisk fosfatase = eller < 2 gange øvre normalgrænse, bilirubin = eller <1,5 mg/dl), tilstrækkelig nyrefunktion (BUN og kreatinin = eller <1,5 gange øvre normalgrænse) og normal serumamylase og lipase før behandlingsstart. Forhøjet kolesterol og triglycerider er ikke en kontraindikation for studietilmelding, men bør behandles som klinisk hensigtsmæssigt af den behandlende læge.
13. Patienter skal være villige og i stand til at overholde FDA-mandatet iPLEDGE-program for behandling med isotretinoin (cRA). Patienter skal underskrive specifikke informerede samtykker til behandling med cRA, som påbudt af iPLEDGE retningslinjer. Kvinder i den fødedygtige alder må ikke være gravide, må ikke amme og skal praktisere tilstrækkelig prævention under og en måned efter deltagelse i undersøgelsen. Mandlige og kvindelige patienter i behandling med vorinostat skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin.
14. Forudgående behandling med dosistætte regimer af temozolomid er ikke tilladt (f.eks. 7 dage on/7 dage fri, 21 dage/28 dage og daglig lav dosis kontinuerlig dosering). Men forudgående behandling med standard dag 1-5 dosering i adjuverende indstilling og lav dosis daglig dosering som en del af kemoradiationsbehandling er tilladt
15. Forudgående behandling med isotretinoin er tilladt, fordi forsøget er baseret på hypotesen om, at HDAC-hæmning potentielt vil overvinde resistens over for retinoider.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med en historie med enhver anden kræftsygdom (undtagen ikke-melanom hudkræft eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller blæren), medmindre de er i fuldstændig remission og ude af al behandling for den pågældende sygdom i mindst 3 år.
2. Patienter må ikke have: a) aktiv infektion; b) sygdom, der vil sløre toksicitet eller farligt ændre lægemiddelmetabolisme, især leversygdom; c) alvorlig interkurrent medicinsk sygdom; d) forudgående behandling med HDAC-hæmmere. Patienter, der har modtaget anticancermidler til ikke-terapeutiske formål (f.eks. som en del af et farmakologisk studie uden terapeutisk hensigt), vil dog fortsat være berettiget til at blive tilmeldt undersøgelsen.
3. Forudgående behandling med bevacizumab er ikke tilladt.
4. Patienter, der får valproinsyre (VPA), et antikonvulsivt lægemiddel med HDAC-hæmmeregenskaber, vil blive udelukket, medmindre de skiftes til et alternativt middel før behandlingsstart. Der kræves ingen udvaskningsperiode.
5. Patienter i tidligere behandling med carboplatin.
6. Patienter med en kendt allergi over for en hvilken som helst komponent i vorinostat eller en kendt allergi over for temozolomid og/eller isotretinoin.
7. Patienten skal være i stand til at tolerere de procedurer, der kræves i denne undersøgelse, herunder periodisk blodprøvetagning, undersøgelsesrelaterede vurderinger og ledelse på den behandlende institution i hele undersøgelsens varighed. Manglende evne til at overholde protokol eller undersøgelsesprocedurer (f.eks. manglende evne til at sluge tabletter) vil være et udelukkelseskriterium.
8. Patienter, der modtager behandling med anden antiepileptisk medicin, vil ikke blive udelukket. Vorinostat metaboliseres ikke af cytokrom P450 3A4 (CYP 3A4). Vorinostat kan dog potentielt undertrykke CYP 3A4-aktivitet. Derfor bør patienter fortrinsvis behandles med ikke-enzyminducerende antiepileptiske lægemidler for at undgå potentielle interaktioner med vorinostat.
9. (8. fortsat) Anvendelse af ikke-enzyminducerende antiepileptiske lægemidler er imidlertid ikke obligatorisk. Hvis der anvendes enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler, bør monitorering af lægemiddelniveauer overvejes, som den behandlende læge anser for klinisk passende.