Worinostat, izotretynoina i temozolomid u dorosłych z nawracającym glejakiem wielopostaciowym (GBM)

Kryteria przyjęcia:

1. Do badania kwalifikowani będą pacjenci z potwierdzonym histologicznie glejakiem nadnamiotowym IV stopnia wg WHO (glejak wielopostaciowy lub glejak).
2. Pacjenci musieli wykazać się jednoznacznymi dowodami nawrotu lub progresji guza w badaniu MRI i powinni mieć nieudaną radioterapię. Skan wykonany przed wejściem do badania, dokumentujący progresję, zostanie zweryfikowany przez lekarza prowadzącego w celu udokumentowania zmian wymiarów guza w celu potwierdzenia nawrotu. Pacjenci po wcześniejszym leczeniu, które obejmowało brachyterapię śródmiąższową lub radiochirurgię stereotaktyczną, muszą mieć potwierdzenie rzeczywistej progresji choroby, a nie martwicy popromiennej.
3. (2. ciąg dalszy) Pacjenci po wcześniejszym leczeniu, które obejmowało brachyterapię śródmiąższową, płytki Gliadel lub stereotaktyczne zabiegi radiochirurgiczne, muszą mieć potwierdzenie rzeczywistej progresji choroby, a nie martwicy popromiennej. Takim potwierdzeniem mogą być zaawansowane badania obrazowe (np. skany PET, MRI dyfuzyjno-perfuzyjne, SPECT itp.) lub, jeśli są dostępne, pobieranie próbek chirurgicznych i potwierdzenie histologiczne (operacja nie jest wymagana).
4. Pacjenci mogli mieć do 2 wcześniejszych nawrotów.
5. Wszyscy pacjenci muszą podpisać świadomą zgodę zatwierdzoną przez IRB, wskazującą na ich świadomość eksperymentalnego charakteru tego badania. Pacjenci muszą mieć podpisaną zgodę na ujawnienie ich chronionych informacji zdrowotnych.
6. Wyjściowe badanie MRI należy wykonać w ciągu 14 dni (+ 3 dni robocze) przed rejestracją i przy dawce steroidu, która była stabilna lub zmniejszała się przez co najmniej 5 dni. Jeśli dawka steroidu zostanie zwiększona między datą obrazowania a rozpoczęciem terapii (lub w tym czasie), wymagane jest nowe wyjściowe MRI. Ten sam rodzaj badania, tj. MRI, musi być stosowany przez cały okres leczenia protokołem do pomiaru guza.
7. Pacjenci, którzy niedawno przeszli resekcję nawracającego lub progresywnego guza, będą kwalifikować się, o ile wyzdrowieją ze skutków operacji. Oceniona lub mierzalna choroba po resekcji nawrotu guza nie jest wymagana do zakwalifikowania do badania. Aby najlepiej ocenić zakres mierzalnej choroby resztkowej po operacji, MRI należy wykonać nie później niż 96 godzin bezpośrednio po operacji lub 4-6 tygodni po operacji.
8. Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat.
9. Pacjenci muszą mieć status sprawności według Karnofsky'ego równy lub wyższy niż 60.
10. Pacjenci musieli ustąpić po toksycznych skutkach wcześniejszej terapii do stopnia < 2 stopnia toksyczności niehematologicznej lub stopnia 2 lub niższego stopnia toksyczności hematologicznej według CTC wersja 4 (z wyjątkiem zakrzepicy żył głębokich): 4 tygodnie od wcześniejszego leczenia cytotoksycznego i/lub co najmniej dwa tygodnie od zakończenia leczenia winkrystyną , 6 tygodni od nitrozomocznika, 3 tygodnie od podania prokarbazyny i 1 tydzień dla środków niecytotoksycznych, np. interferonu, tamoksyfenu, kwasu cis-retinowego itp. (nie uwzględnia się radiouczulacza). Pacjenci, którzy otrzymują leki przeciwnowotworowe w celach innych niż terapeutyczne, niezwiązanych z tym badaniem
11. (10. ciąg dalszy) (np. przedoperacyjnie w celu uzyskania danych farmakologicznych dotyczących środka) będą kwalifikować się do udziału w badaniu, pod warunkiem, że wyleczyli się z toksycznych skutków działania środka, jeśli takie wystąpiły. Wszelkie pytania związane z definicją czynników niecytotoksycznych należy kierować do Kierownika Studiów.
12. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego (ANC = lub > 1500/mm^3 i liczbę płytek krwi = lub > 100 000/mm^3), prawidłową czynność wątroby (SGPT = lub < 3-krotność górnej granicy prawidłowej i alkalicznej fosfatazy = lub <2-krotność górnej granicy normy, bilirubina = lub <1,5 mg/dl), prawidłowa czynność nerek (BUN i kreatynina = lub <1,5-krotność górnej granicy normy) oraz aktywność amylazy i lipazy w surowicy przed rozpoczęciem leczenia w normie. Podwyższony poziom cholesterolu i trójglicerydów nie jest przeciwwskazaniem do włączenia do badania, ale powinien być kontrolowany przez lekarza prowadzącego w sposób klinicznie właściwy.
13. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania nakazanego przez FDA programu iPLEDGE dotyczącego leczenia izotretynoiną (cRA). Zgodnie z wytycznymi iPLEDGE pacjenci muszą podpisać określone świadome zgody na leczenie cRA. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży, nie mogą karmić piersią i muszą stosować odpowiednią antykoncepcję w trakcie i jeden miesiąc po uczestnictwie w badaniu. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej leczeni worinostatem muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w czasie trwania badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
14. Nie jest dozwolone wcześniejsze leczenie temozolomidem według schematów z dużymi dawkami (np. 7 dni włączenia/7 dni przerwy, 21 dni/28 dni i codzienne ciągłe dawkowanie małej dawki). Dozwolone jest jednak wcześniejsze leczenie standardowym dawkowaniem w dniach 1-5 w ramach leczenia uzupełniającego oraz stosowanie małych dawek dobowych w ramach chemioradioterapii
15. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie izotretynoiną, ponieważ badanie opiera się na hipotezie, że hamowanie HDAC potencjalnie przezwycięży oporność na retinoidy.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z jakimkolwiek innym nowotworem w wywiadzie (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy lub pęcherza moczowego), chyba że są w całkowitej remisji i są odłączeni od wszelkiej terapii tej choroby przez co najmniej 3 lata.
2. Pacjenci nie mogą mieć: a) czynnej infekcji; b) choroba, która przesłania toksyczność lub niebezpiecznie zmienia metabolizm leku, zwłaszcza choroby wątroby; c) poważna współistniejąca choroba medyczna; d) wcześniejsze leczenie inhibitorami HDAC. Jednak pacjenci, którzy otrzymywali leki przeciwnowotworowe w celach innych niż terapeutyczne (np. w ramach badania farmakologicznego bez intencji terapeutycznej), nadal będą kwalifikować się do włączenia do badania.
3. Wcześniejsze leczenie bewacyzumabem jest niedozwolone.
4. Pacjenci otrzymujący kwas walproinowy (VPA), lek przeciwdrgawkowy o właściwościach inhibitora HDAC, zostaną wykluczeni, chyba że przed rozpoczęciem leczenia zostaną przestawieni na lek alternatywny. Nie jest wymagany okres wymywania.
5. Pacjenci w trakcie wcześniejszego leczenia karboplatyną.
6. Pacjenci ze znaną alergią na którykolwiek składnik worinostatu lub znaną alergią na temozolomid i (lub) izotretynoinę.
7. Pacjent musi być w stanie tolerować procedury wymagane w tym badaniu, w tym okresowe pobieranie krwi, oceny związane z badaniem i opiekę w instytucji prowadzącej przez czas trwania badania. Niezdolność do przestrzegania protokołu lub procedur badania (na przykład niezdolność do połykania tabletek) będzie kryterium wykluczenia.
8. Pacjenci otrzymujący leczenie innymi lekami przeciwpadaczkowymi nie będą wykluczeni. Worinostat nie jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4). Jednak worinostat może potencjalnie hamować aktywność CYP 3A4. Dlatego pacjenci powinni być leczeni lekami przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów, aby uniknąć potencjalnych interakcji z worinostatem.
9. (8. ciąg dalszy) Stosowanie leków przeciwpadaczkowych nieindukujących enzymów nie jest jednak obowiązkowe. Jeśli stosowane są leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy, należy rozważyć monitorowanie stężenia leku, jeśli lekarz prowadzący uzna to za właściwe klinicznie.