Vorinostat, isotretinoina e temozolomide negli adulti con glioblastoma multiforme ricorrente (GBM)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti con glioma sopratentoriale di grado IV dell'OMS istologicamente provato (glioblastoma o gliosarcoma) saranno eleggibili per lo studio.
2. I pazienti devono aver mostrato prove inequivocabili di recidiva o progressione del tumore mediante risonanza magnetica e devono aver fallito la radioterapia. La scansione eseguita prima dell'ingresso nello studio che documenta la progressione sarà riesaminata dal medico curante per documentare i cambiamenti nella dimensione del tumore per confermare la recidiva. I pazienti con precedente terapia che includeva brachiterapia interstiziale o radiochirurgia stereotassica devono avere la conferma di una vera malattia progressiva piuttosto che di radionecrosi.
3. (2. continua) I pazienti con precedente terapia che includeva brachiterapia interstiziale, wafer di Gliadel o procedure radiochirurgiche stereotassiche devono avere la conferma di una vera malattia progressiva piuttosto che di radionecrosi. Tale conferma può utilizzare studi di imaging avanzati (ad es. scansioni PET, risonanza magnetica per diffusione-perfusione, SPECT ecc.) o, se disponibile, prelievo chirurgico e conferma istologica (non è richiesto l'intervento chirurgico).
4. I pazienti possono aver avuto fino a 2 ricadute precedenti.
5. Tutti i pazienti devono firmare un consenso informato approvato dall'IRB indicando la loro consapevolezza della natura sperimentale di questo studio. I pazienti devono aver firmato un'autorizzazione per il rilascio delle loro informazioni sanitarie protette.
6. La risonanza magnetica durante lo studio di base deve essere eseguita entro 14 giorni (+ 3 giorni lavorativi) prima della registrazione e con un dosaggio di steroidi stabile o in diminuzione da almeno 5 giorni. Se la dose di steroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e l'inizio della terapia (o in quel momento), è necessaria una nuova RM basale. Lo stesso tipo di scansione, ad esempio la risonanza magnetica, deve essere utilizzato per tutto il periodo del trattamento protocollare per la misurazione del tumore.
7. I pazienti che hanno subito una recente resezione di tumore ricorrente o progressivo saranno ammissibili purché si siano ripresi dagli effetti dell'intervento chirurgico. La malattia valutabile o misurabile dopo la resezione del tumore ricorrente non è obbligatoria per l'ammissibilità allo studio. Per valutare al meglio l'estensione della malattia misurabile residua post-operatoria, una risonanza magnetica deve essere eseguita entro e non oltre 96 ore nell'immediato periodo post-operatorio o 4-6 settimane dopo l'intervento.
8. I pazienti devono avere almeno 18 anni.
9. I pazienti devono avere un Karnofsky Performance Status uguale o superiore a 60.
10. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici della terapia precedente a <grado 2 non ematologico o grado 2 o minore tossicità ematologica secondo CTC ver 4 (eccetto trombosi venosa profonda): 4 settimane dalla precedente terapia citotossica e/o almeno due settimane dalla vincristina , 6 settimane dalla somministrazione di nitrosouree, 3 settimane dalla somministrazione di procarbazina e 1 settimana per agenti non citotossici, ad esempio interferone, tamoxifene, acido cis-retinoico, ecc. (il radiosensibilizzante non conta). Pazienti che ricevono agenti antitumorali per scopi non terapeutici non correlati a questo studio
11. (10. continua) (come prima dell'intervento chirurgico per ottenere dati farmacologici per l'agente) saranno idonei a partecipare allo studio a condizione che si siano ripresi dagli eventuali effetti tossici dell'agente. Eventuali domande relative alla definizione di agenti non citotossici devono essere indirizzate alla Cattedra di studio.
12. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo (ANC = o > 1.500/mm^3 e conta piastrinica = o > 100.000/mm^3), un'adeguata funzionalità epatica (SGPT = o < 3 volte il limite superiore della fosfatasi alcalina = o < 2 volte il limite superiore della norma, bilirubina = o <1,5 mg/dl), funzionalità renale adeguata (BUN e creatinina = o <1,5 volte il limite superiore della norma) e amilasi e lipasi sieriche normali prima dell'inizio della terapia. Il colesterolo e i trigliceridi elevati non sono una controindicazione all'arruolamento nello studio, ma devono essere gestiti come clinicamente appropriato dal medico curante.
13. I pazienti devono essere disposti e in grado di conformarsi al programma iPLEDGE imposto dalla FDA per il trattamento con isotretinoina (cRA). I pazienti devono firmare specifici consensi informati per il trattamento con cRA, come richiesto dalle linee guida iPLEDGE. Le donne in età fertile non devono essere in stato di gravidanza, non devono allattare e devono praticare un'adeguata contraccezione durante e un mese dopo la partecipazione allo studio. I pazienti di sesso maschile e femminile in trattamento con vorinostat devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
14. Non è consentito un precedente trattamento con regimi a dose elevata di temozolomide (ad es. 7 giorni sì/7 giorni no, 21 giorni/28 giorni e dosaggio continuo giornaliero a basso dosaggio). Tuttavia, sono consentiti il ​​trattamento precedente con dosaggio standard del giorno 1-5 nel contesto adiuvante e il dosaggio giornaliero a basso dosaggio come parte della terapia chemioradioterapica
15. Il trattamento precedente con isotretinoina è consentito perché lo studio si basa sull'ipotesi che l'inibizione dell'HDAC possa potenzialmente superare la resistenza ai retinoidi.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con una storia di qualsiasi altro tumore (ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma in situ della cervice o della vescica), a meno che non siano in remissione completa e senza alcuna terapia per quella malattia per un minimo di 3 anni.
2. I pazienti non devono avere: a) infezione attiva; b) malattie che oscurano la tossicità o alterano pericolosamente il metabolismo del farmaco, in particolare le malattie del fegato; c) malattia medica intercorrente grave; d) precedente trattamento con inibitori dell'HDAC. Tuttavia, i pazienti che hanno ricevuto agenti antitumorali per scopi non terapeutici (ad esempio, come parte di uno studio farmacologico senza intento terapeutico) rimarranno idonei per l'arruolamento nello studio.
3. Il precedente trattamento con bevacizumab non è consentito.
4. Saranno esclusi i pazienti che ricevono acido valproico (VPA), un farmaco anticonvulsivante con proprietà di inibitore dell'HDAC, a meno che non passino a un agente alternativo prima dell'inizio del trattamento. Non è richiesto alcun periodo di lavaggio.
5. Pazienti in precedente trattamento con carboplatino.
6. Pazienti con allergia nota a qualsiasi componente di vorinostat o allergia nota a temozolomide e/o isotretinoina.
7. Il paziente deve essere in grado di tollerare le procedure richieste in questo studio, compresi il prelievo periodico di sangue, le valutazioni relative allo studio e la gestione presso l'istituto curante per la durata dello studio. L'incapacità di rispettare il protocollo o le procedure dello studio (ad esempio, l'incapacità di deglutire le compresse) costituirà un criterio di esclusione.
8. Non saranno esclusi i pazienti in trattamento con altri farmaci antiepilettici. Vorinostat non è metabolizzato dal citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). Tuttavia, vorinostat può potenzialmente sopprimere l'attività del CYP 3A4. Pertanto, i pazienti devono preferibilmente essere trattati con farmaci antiepilettici non induttori enzimatici per evitare qualsiasi potenziale interazione con vorinostat.
9. (8. continua) Tuttavia, l'uso di farmaci antiepilettici non induttori enzimatici non è obbligatorio. Se vengono utilizzati farmaci antiepilettici induttori enzimatici, deve essere preso in considerazione il monitoraggio dei livelli del farmaco, come considerato clinicamente appropriato dal medico curante.